Metastasi

3.3980546889645 (5449)
Inviato da david 14/03/2009 @ 20:13

Tags : metastasi, malattie, salute

ultime notizie
Frattura causata da metastasi, guarigione più lenta - KataWeb Salute
Da allora siamo continuamente alla ricerca di un rimedio per il continuo attivarsi del tumore e delle metastasi che si sono allargate alle ossa della colonna vertebrale. Da un paio di mesi queste metastasi hanno indebolito talmente le vertebre da...
NUOVA TECNICA BLOCCA METASTASI NEL CERVELLO - AGI - Agenzia Giornalistica Italia
Le metastasi celebrali sono molto comuni nei pazienti affetti da tumore. Nella maggior parte dei casi, una volta che il tumore si diffonde al cervello non c'e' piu' speranza: anche con un trattamento tempestivo, la sopravvivenza media non supera i 9...
Pillola anti- metastasi cancro seno - ANSA
(ANSA) - ROMA, 8 GIU - Arriva anche in Italia la pillola anti-metastasi per il cancro al seno: e' il farmaco, 'lapatinib', gia' approdato in Europa nel 2008. E' una molecola ad azione mirata che entra nelle cellule malate e blocca, ErbB1 e ErbB2,...
Alcuni ancora inguaribili ma nessuno incurabile - Corriere della Sera
METASTASI - Ma è anche raccogliendo briciole che la medicina va avanti. Qualche precedente? «C'è stato un progresso scientifico per tante malattie metastatiche — sottolinea de Braud — ; nei tumori del colon dagli anni Novanta ad oggi la vita media è...
Carrozzina negata a disabile - il Giornale
Che progrediva velocissimo fino a intaccare altri organi come il cervello, con la comparsa di metastasi di primo e secondo grado. Poi il ricovero nel reparto di chirurgia per ulteriori accertamenti e, successivamente, la chemioterapia in day hospital...
Berlusconi: «Giudici ideologizzati, metastasi della democrazia» La ... - (ami) Agenzia Multimediale Italiana
Alla fine dell'intervento il premier ha lanciato il "j'accuse" contro «... certi magistrati politicizzati che sono la metastasi della democrazia». A questo punto dalla platea, con qualche eccezione, è partita una prima sonora salva di fischi....
Fignon: "Ho il cancro Non so quanto vivrò" - La Repubblica
Annuncio choc in tv dell'ex campione francese, 48 anni, due volte trionfatore al Tour: "Mi hanno scoperto un tumore all'apparato digerente, che ha già prodotto metastasi". Colpa del doping? "Non credo" PARIGI - Annuncio choc di Laurent Fignon....
Seno, un nuovo farmaco per le forme più aggressive - Corriere della Sera
MILANO - Arriva anche in Italia la pillola anti-metastasi per il cancro al seno. Il farmaco, lapatinib, sarà somministrato con la procedura «pay for performance», una modalità che prevede che l'azienda rimborsi le spese sostenute dall'ospedale per il...
La Liga - Sylvie Van Der Vaart operata di cancro - Eurosport
"Non ci sono metastasi e l'oncologo ci ha assicurato che Sylvie guarirà completamente", ha dichiarato il portavoce della famiglia Robert Geerling. La splendida modella, in ogni caso, si sottoporrà a un ciclo di chemioterapia preventiva durante l'estate...
Solo 30 minuti per rimuovere un tumore al pancreas - Barimia
Il professore Sandro spiega che non tutte le forme di tumore al pancreas possono essere curate con questa tecnica, la donna su cui è stato effettuato l'intervento è stata fortunata, il suo tumore non dà facilmente metastasi....

Metastasi

Per metàstasi (dal greco meta = al di là, e stasis = stato, posizione, quindi trasposizione, cambiamento di sede di una materia morbosa) si intende la disseminazione di un processo evolutivo dalla sua sede di origine ad altri organi dell'individuo. Le metastasi possono avere natura infettiva (dunque, metastasi settiche), ma più spesso con questo termine si indicano le metastasi tumorali: in questo caso, derivano dalla crescita di cellule tumorali individuabili da alcune caratteristiche tipiche del tessuto originario ma non del sito di impianto.

La capacità di dare metastasi (molto diversa da tumore a tumore) è la principale peculiarità che hanno i tumori maligni rispetto ai tumori benigni, e sono quasi sempre proprio le metastasi quelle che provocano la morte dell'organismo, raramente il tumore primitivo. Ciò è dovuto anche al fatto che le metastasi sono formate da cellule molto più resistenti, aggressive ed efficienti di quelle presenti nel tumore primitivo. Esse si presentano inoltre molto spesso "a gruppi", più raramente sono isolate.

La gran parte delle neoplasie maligne si accresce, invade i tessuti circostanti e si dissemina nell’organismo ospite dando origine ad altre formazioni neoplastiche, separate e distanti dal tumore primario. Questo processo è noto come metastatizzazione, e le formazioni neoplastiche secondarie sono dette metastasi .

Un tumore diffonde per diffusione continua o locale oppure per propagazione a distanza. Entrambe le modalità possono coesistere, ma la seconda implica la presenza di discontinuità fra la sede primitiva e i focolai secondari. Quindi le neoplasie metastatizzano allorquando alcune cellule neoplastiche abbandonano il sito di origine e si diffondono nell’organismo attraverso i canali preesistenti (vasi ematici e linfatici), gli spazi connettivali e le grandi cavità.

Sebbene alcune cellule neoplastiche possano invadere i tessuti passivamente, cioè attraverso un meccanismo di crescita ed espansione cellulare, il ruolo principale dell’invasione locale è giocato dalla motilità cellulare: alcune cellule tumorali secernono esse stesse fattori di motilità autocrini, ma in generale il movimento è stimolato da fattori esogeni paracrini solubili (chemiotattici) e insolubili (aptotattici). Il numero delle cellule neoplastiche che si riversano nel torrente circolatorio (per grammo di tumore) è di gran lunga superiore a quello delle cellule in grado di formare focolai metastatici. La scarsa differenziazione (anaplasia) del tumore primario e la presenza di fenomeni necrotici al suo interno sono le caratteristiche che sembrano favorire maggiormente il passaggio in circolo di emboli neoplastici. In ogni caso l’indice di mortalità tra le cellule neoplastiche è molto elevato: di tutti gli elementi neoplastici che penetrano nel torrente circolatorio, meno dello 0,01% è in grado di dare luogo allo sviluppo di focolai metastatici.

La tendenza al superamento più o meno precoce della capsula linfonodale dipende essenzialmente dall’istotipo, ma quando l’adenopatia supera la dimensione di circa 5 cm la rottura capsulare con estrinsecazione delle cellule tumorali è praticamente costante per tutte le neoplasie. La funzione barriera dei linfonodi regionali è quindi parziale e può essere ulteriormente compromessa in seguito a procedimenti diagnostici (linfoangiografia) o terapeutici (irradiazione locale, trattamento con steroidi).

La disseminazione per contiguità o per cavità non è inconsueta: i carcinomi dello stomaco, del colon e dell’ovaio possono metastatizzare in cavità peritoneale; i carcinomi della mammella, del polmone e dell’esofago diffondono nella cavità pleurica e/o pericardica; i tumori del plesso corioideo, gli ependimomi, i pinealomi e i medulloblastomi possono diffondere lungo la cavità cerebro-spinale, anche se la formazione di metastasi al di fuori del sistema nervoso centrale è di eccezionale riscontro.

Le cellule che sono in grado di superare tutti i passaggi elencati hanno il fenotipo metastatico costituiscono una sottopopolazione del tumore primitivo emergente accanto ad altre sottopopolazione di cellule incapaci di generare metastasi (fenotipo non metastatico). La comparsa del fenotipo metastatico è un caso particolare del processo di diversificazione prodotto dall’instabilità genetica. Infatti, malgrado l’origine monoclonale, ampiamente accettata per la maggioranza dei tumori e le loro metastasi, la popolazione neoplastica diviene notevolmente eterogenea a causa di un’intrinseca instabilità genetica delle sue cellule. Mentre fenotipicamente emergono le molteplici proprietà cellulari necessarie per produrre metastasi in molti tipi diversi di tumore, genotipicamente non sembra esservi un singolo gene specifico (gene metastatico) che regola tali proprietà in tutti i tumori. In ogni caso è certo che il fenotipo metastatico è indipendente dal fenotipo tumorale e appare verosimile che il processo metastatico venga regolato mediante l’attivazione e/o la disattivazione di molti geni specifici. Si ritiene che ogni fase della cascata metastatica possa essere regolata da cambiamenti transitori o permanenti a livello del DNA o RNA in geni differenti, e differenti geni regolatori potrebbero essere coinvolti nei diversi tipi di tumori.

Tra i numerosi fattori che intervengono nel processo metastatico, spicca il ruolo dei geni NM23, la cui ridotta espressione in cellule di varie neoplasie umane, si associa a un loro comportamento particolarmente aggressivo. Sono stati finora caratterizzati due di questi geni: lo H1 e lo H2, che codificano, rispettivamente, per la subunità A e B della nucleoside difosfato chinasi, enzima che controlla importanti processi cellulari: regolazione della trascrizione genica, assemblaggio dei microtubuli, trasmissione di segnali proliferativi e/o differenziativi, adesività al substrato. Il gene MN23-H1, localizzato nella banda q22 del cromosoma 17, è quello maggiormente implicato nella cancerogenesi, essendo da molti considerato un oncosoppressore con specifica funzione anti-metastatica.

Altrettanto rilevante è il ruolo di un altro presunto oncosoppressore, il KAI-1, la cui espressione è promossa dalla p53. Questo gene codifica la sintesi della CD82, una proteina integrale di membrana appartenente alla superfamiglia delle tetraspanine. Le tetraspanine, e presumibilmente anche la CD82, controllano l’adesività e la crescita cellulare.

Un altro gene umano anti-metastatico, il KiSS-1, è stato recentemente localizzato nella regione cromosomica 1q32-41. Esso codifica per una proteina, presumibilmente coinvolta nella trasmissione di segnali membranari e/o nell’organizzazione delle strutture citoscheletriche, che è presente nei melanociti normali e nelle cellule di melanomi a basso potenziale metastatico ed è invece assente nelle cellule melanomiche invasive e metastatizzanti.

Una funzione anti-metastatica/anti-invasiva è svolta anche dall’oncosoppressore DCC (Deleted in Colorectal Cancer), il cui prodotto, un recettore, invia alle cellule che lo esprimono segnali pro o anti-apoptici a seconda che i suoi siti di legame siano liberi o d occupati dallo specifico ligando: la netrina-1. Si presume che ciò impedisca alle cellule carcinomatose del colon-retto, finché provviste di questo recettore, di diffondere e invadere distretti tissutali ove la netrina-1 non è presente.

Le cellule tumorali, una volta penetrate nel circolo sanguigno, ricevono un attacco da parte del sistema immunitario dell’ospite: infatti solo un piccolissima parte delle cellule tumorali sopravvive ed è in grado poi di creare tumori secondari. I possibili meccanismi di morte cellulare includono: stress meccanici in vasi sanguigni di piccolo calibro, cattiva nutrizione, tossicità dovuta agli elevati livelli di ossigeno nel sangue, azione di cellule effettrici immunitarie specifiche o aspecifiche come linfociti T, polimorfonucleati, macrofagi o cellule natural killer (NK), le quali sembrano essere molto efficaci contro le cellule tumorali veicolate dal sangue mentre mostrano un effetto limitato contro cellule tumorali che hanno già formato piccoli focolai metastatici. È comunque accertata la relazione inversa tra il grado di immunogenicità e la capacità metastatica.

Una volta uscite dal torrente ematico, le cellule neoplastiche isolate evidenziano un fenomeno migratorio intraparenchimale che le porta ad addossarsi al sistema arterioso dell’ospite. La successiva evoluzione proliferativa interessa una minoranza delle cellule migrate, molte delle quali rimangono isolate. È verosimile che una quota di queste ultime sia destinata a morire e che altre restino quiescenti per periodi di tempo indeterminati. Le cellule neoplastiche che proliferano danno luogo a localizzazioni microscopiche che si dispongono a guisa di manicotto intorno ai vasi o di sottile superficie tra i vasi contigui vicini. La maggior parte di tali formazioni, in assenza di fenomeni angiogenici, raggiunge presto una dimensione limite di qualche centinaio di micron e cessa di crescere volumetricamente. Un’analisi cinetica di queste micrometastasi avascolari mette in evidenza la presenza di un equilibrio dinamico in cui proliferazione e morte cellulare per apoptosi sono equivalenti. Questo stato micrometastatico può essere considerato di “quiescenza clinica”, essendo le dimensioni interessate decisamente al di sotto di quelle clinicamente significative. La proliferazione delle singole cellule insediate nell’organo bersaglio avviene in risposta a fattori di crescita paracrini che possono essere espressi in modo differente nei vari organi. Epidermal growth factor (EGF), IGF, trasformino growth factor \beta (TGF-\beta) sono alcuni dei fattori identificati. Vi sono anche elementi che suggeriscono l’ipotesi che alcune neoplasie, soprattutto quelle con maggior capacità metastatizzante, posseggano meccanismi autocrini di sostegno della crescita. Una piccola percentuale delle micrometastasi ora descritte, in cui evidentemente vi sono cellule che esprimono il fenotipo angiogenico, mostra il fenomeno della neovascolarizzazione. Nel momento in cui nuovi vasi vengono creati dalla proliferazione delle cellule endoteliali a partire dai vasi dell’ospite, si registra una drastica riduzione dell’apoptosi, mentre la proliferazione prosegue a livelli pressoché invariati, e la metastasi inizia a crescere per espansione della popolazione neoplastica e di quella endoteliale associata. Solo queste ultime metastasi raggiungono un livello dimensionale clinicamente significativo. La selettività per specifiche sedi vascolari è legata ai meccanismi di adesione alle pareti vasali, al tipo di enzimi degradativi prodotti dalla cellula neoplastica e di enzimi inibitori presenti nel tessuto invaso, ai fattori chemiotattici e aptotattici che guidano l’insediamento della singola cellula nei siti ottimali per la proliferazione, ai fattori di crescita autocrini e paracrini e alla possibilità di iniziare e mantenere il processo angiogenico.

Nel 1889 Paget formulò l’ipotesi del “terreno e seme”, in cui egli postulò che possono verificarsi interazioni differenziali cellula tumorale/organismo ospite, con aspetti più o meno favorevoli allo sviluppo metastatico. Un’ipotesi alternativa è che la cosiddetta “organo-preferenza” si possa spiegare sulla base di considerazioni emodinamiche (il numero di metastasi che si sviluppano in un organo è relativo al numero di cellule rilasciato all’organo dal flusso ematico ed al numero di cellule che si arrestano nei capillari). Quindi per i tumori la cui rete vascolare drena nel circolo venoso sistemico, l’organo di primo passaggio dovrebbe essere il polmone; mentre per i tumori il cui drenaggio venoso avviene nel sistema portale (cancri gastrointestinali), questo dovrebbe essere il fegato.

In ogni caso le metastasi, generalmente, compaiono a livello dei linfonodi regionali o degli organi il cui letto capillare è il filtro dei principali sistemi venosi: il polmone per il sistema delle cave, il fegato per quello portale. Alcune neoplasie, a causa della loro sede anatomica, metastatizzano di preferenza in determinati distretti. Il carcinoma polmonare, ad esempio, forma frequentemente metastasi cerebrali poiché le sue cellule invadono le vene polmonari, raggiungendo il ventricolo sinistro e penetrano poi nelle arterie carotidi; i carcinomi della mammella, invece metastatizzano frequentemente in corrispondenza delle vertebre raggiunte attraverso il plesso o sistema venoso di Batson. L’organotropismo selettivo di alcune cellule metastatiche potrebbe anche essere dovuto alla proprietà di queste cellule di sopravvivere e di moltiplicarsi esclusivamente o preferenzialmente in un dato distretto anatomico. Lo sviluppo di un focolaio metastatico richiede la formazione di uno stroma di supporto, che deve essere necessariamente costruito a spese della matrice extracellulare dell’organo sede della colonizzazione neoplastica. La composizione di questa matrice varia da tessuto a tessuto: il polmone è ricco di collageno di tipo IV, laminina ed elastina; il fegato di eparan solfato; l’encefalo di mielina e di glicoproteine mielina-associate. È quindi possibile che la selettività d’impianto delle metastasi di alcune neoplasie umane in determinati organi sia in parte condizionata dal tipo di enzimi idrolitici che la cellula metastatica è in grado di sintetizzare e rilasciare nel mezzo esterno, e dal tipo di molecole che la matrice interstiziale esprime: se capaci o meno di fungere da ligandi per le integrine neoplastiche promuovendo (nel primo caso) o impedendo (nel secondo) la sopravvivenza delle cellule metastatiche.

Per la parte superiore



Carcinoma della prostata

La Brachiterapia per i tumori della prostata è effettuata impiantando piccole capsule radioattive ("semi") direttamente nel tumore.

Con carcinoma della prostata si descrive un tipo di tumore che si sviluppa a carico della prostata, una ghiandola dell'apparato genitale maschile. Il tumore si sviluppa quando le cellule della prostata mutano e iniziano a moltiplicarsi al di fuori dei meccanismi di controllo. Queste cellule possono dare luogo a metastasi dalla prostata ad altre parti del corpo, specialmente alle ossa e ai linfonodi. Il tumore alla prostata può causare dolore, difficoltà alla minzione, disfunzione erettile ed altri sintomi.

La frequenza del carcinoma prostatico nel mondo è largamente variabile. È meno comune nell'Asia meridionale ed orientale, più comune in Europa, con ampie differenze tra Paese e Paese, e ancora più comune negli Stati Uniti . Secondo l'American Cancer Society, il carcinoma prostatico è meno comune tra gli uomini asiatici e più comune tra gli uomini di colore, mentre gli uomini europei si collocano nel mezzo . Tuttavia questi tassi elevati possono essere influenzati da maggiori tassi di diagnosi .

Il tumore alla prostata si sviluppa più frequentemente negli ultra cinquantenni, è il secondo più comune tipo di tumore negli Stati Uniti, dove è responsabile del maggior numero di morti da tumore, dopo il tumore dei polmoni. Molti fattori, compresa la genetica e la dieta, sono stati implicati nello sviluppo del carcinoma prostatico, ma ad oggi (2006) non è una malattia prevenibile.

Il tumore prostatico viene più spesso scoperto all'esame clinico o tramite esami ematici, come la misurazione del PSA (antigene prostatico specifico). Un sospetto tumore alla prostata è tipicamente confermato tramite l'asportazione di un frammento di tessuto (biopsia), e il successivo esame istologico. Si può ricorrere ad ulteriori test come l'ecografia, la radiografia e la scintigrafia, per determinarne la diffusione e se il tumore abbia o meno originato metastasi.

Il tumore prostatico si può trattare con la chirurgia, la radioterapia, la terapia ormonale, occasionalmente la chemioterapia, o combinazioni di queste. L'età e lo stato di salute del paziente, così come la diffusione del tumore, l'aspetto microscopico, e la risposta al trattamento iniziale, sono importanti per determinare la prognosi. Poiché il tumore della prostata è una malattia tipica degli uomini anziani, molti di essi potranno andare incontro a morte prima che il tumore possa espandersi o causare sintomi. Ciò rende difficoltosa una selezione del trattamento. La decisione se trattare o meno un tumore localizzato (ossia completamente confinato all'interno della prostata) implica un bilancio tra i benefici attesi e gli effetti negativi in termini di sopravvivenza del paziente e sua qualità della vita.

La prostata è un organo parte dell'apparato genitale maschile che interviene nella produzione del liquido spermatico. In un uomo adulto la prostata misura circa tre centimetri e pesa circa venti grammi. È localizzata nella pelvi, al di sotto della vescica e anteriormente al retto; circonda parzialmente l'uretra. A causa della sua posizione, le malattie della prostata spesso interferiscono con la minzione, l'eiaculazione o la defecazione. La prostata contiene molte piccole ghiandole che producono circa il venti per cento della parte liquida dello sperma. Nel carcinoma prostatico le cellule di queste ghiandole mutano in cellule cancerose. Per funzionare la prostata ha bisogno di ormoni maschili, noti come androgeni; gli androgeni includono il testosterone, prodotto nei testicoli, il diidroepiandrosterone, prodotto dalle ghiandole surrenali, ed il diidrotestosterone, prodotto dalla prostata stessa.

Un tumore della prostata in fase precoce di solito non dà luogo a sintomi. Spesso viene diagnosticato in seguito al riscontro di un livello elevato di PSA durante un controllo di routine. Talvolta, tuttavia, il carcinoma causa dei problemi, spesso simili a quelli che intervengono nella ipertrofia prostatica benigna; essi includono pollachiuria, nicturia, difficoltà ad iniziare l'urinazione ed a mantenere un getto costante, ematuria, stranguria. Può anche causare problemi nella funzione sessuale, come difficoltà a raggiungere l'erezione, ed eiaculazione dolorosa.

In stadio avanzato può causare sintomi addizionali quando si diffonde ad altre parti del corpo. Il sintomo più comune è il dolore osseo, spesso localizzato alle vertebre, alla pelvi o alle costole, e causato da metastasi in queste sedi. La localizzazione vertebrale può indurre compressione al midollo spinale, causando debolezza alle gambe e incontinenza urinaria e fecale.

Il tumore della prostata è classificato come adenocarcinoma, o tumore ghiandolare, ed ha inizio quando le normali cellule secernenti vanno incontro a mutazione. La regione dell'organo in cui il tumore è più frequente è la zona periferica. Inizialmente piccoli gruppi di cellule tumorali restano confinati localmente, condizione nota come carcinoma in situ o neoplasia prostatica intraepiteliale (PIN). Sebbene non ci sia prova che una PIN sia un precursore dell'adenocarcinoma, vi è strettamente associata. Col passare del tempo queste cellule iniziano a moltiplicarsi e a diffondersi nel tessuto prostatico circostante (lo stroma). È possibile che il tumore cresca abbastanza da invadere organi circostanti come le vescicole seminali o il retto; le cellule tumorali possono anche sviluppare la capacità di viaggiare nel flusso ematico e nel sistema linfatico. L'adenocarcinoma prostatico è considerato un tumore maligno per la sua potenziale invasività, ossia la capacità di dare luogo a metastasi, il che riguarda più comunemente le ossa, i linfonodi, il retto e la vescica.

Le cause specifiche di tumore della prostata sono sconosciute. Il rischio che un uomo sviluppi il tumore è correlato all'età, alla genetica, alla razza, alla dieta, allo stile di vita, all'assunzione di farmaci, e ad altri fattori. Il fattore primario di rischio è l'età. Il tumore della prostata è raro negli uomini al di sotto dei 45 anni, ma diventa più comune con l'avanzare dell'età. L'età media al momento della diagnosi è di 70 anni, tuttavia molti uomini colpiti non manifestano in vita segni di malattia: studi autoptici su uomini cinesi, tedeschi, israeliani, giamaicani, svedesi e ugandesi, morti per altre cause, hanno individuato tumori alla prostata nel trenta per cento dei cinquantenni, e nell'ottanta per cento dei settantenni. Nell'anno 2005 negli Stati Uniti si sono verificati 230.000 nuovi casi stimati di tumore della prostata, e 30.000 morti.

Il corredo genetico di un uomo contribuisce al rischio di sviluppare il tumore. Ciò è suggerito da un aumento dell'incidenza riscontrato in certi gruppi razziali, nei gemelli identici, e in uomini portatori di certi geni. Negli Stati Uniti, il cancro della prostata colpisce più comunemente gli uomini di colore che non i bianchi o gli ispanici, e nei primi causa anche più morti. Gli uomini con un fratello od un padre colpiti dal tumore corrono un rischio doppio del normale di svilupparlo anch'essi. Studi su gemelli condotti in Scandinavia suggeriscono che il quaranta per cento del rischio può essere attribuito a fattori ereditari. Tuttavia nessun gene preso singolarmente è responsabile del tumore, sono anzi sospettati molti geni differenti. Due geni (BRCA1 e BRCA2), che sono pure importanti fattori di rischio per il tumore dell'ovaio e il tumore della mammella, sono anche coinvolti nel tumore della prostata.

L'assunzione con la dieta di certi cibi, vitamine, e minerali possono contribuire al rischio. Gli uomini con maggiori livelli sierici di acido linolenico, un acido grasso polinsaturo a catena corta, sono a maggior rischio di tumore della prostata. Tuttavia gli stessi studi dimostrarono che gli uomini con livelli elevati di acidi grassi a catena lunga (EPA e DHA) diminuiscono l'incidenza. Altri fattori dietetici in grado di aumentare il rischio includono un basso apporto di vitamina E (reperibile nei vegetali a foglie verdi), di licopene (presente nei pomodori), di acidi grassi omega-3 (reperibili nei pesci a carne grassa come il salmone), e di selenio. Anche bassi livelli ematici di vitamina D possono aumentare il rischio di sviluppare un tumore; ciò può essere correlato ad una minore esposizione ai raggi ultravioletti.

Esistono anche dei legami tra tumore della prostata ed assunzione di farmaci, procedure e condizioni mediche. L'utilizzo giornaliero di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l'aspirina può ridurre il rischio. Farmaci ipolipidemizzanti come le statine possono anch'essi ridurlo. La sterilizzazione tramite vasectomia può aumentare il rischio di tumore della prostata, ma i dati sono contraddittori. Eiaculazioni più frequenti possono abbassare il rischio; uno studio mostrò che gli uomini che eiaculano cinque volte a settimana dai venti a trent'anni di età, vedono ridotto il rischio di tumore. Un'infezione od un'infiammazione della prostata (prostatite) può aumentare le probabilità di tumore. In particolare, infezioni sessualmente trasmesse come la clamidia, la gonorrea, e la sifilide sembrano aumentare il rischio, così come l'obesità ed elevati livelli ematici di testosterone.

Lo screening oncologico è un metodo per scoprire tumori non diagnosticati. I test di screening possono indurre a ricorrere ad esami più specifici, come la biopsia. Le scelte diagnostiche di screening nel caso del tumore della prostata comprendono l'esame rettale e il dosaggio del PSA.

È controversa la validità degli esami di screening, poiché non è chiaro se i benefici che ne derivano sopravanzino i rischi degli esami diagnostici successivi e della terapia antitumorale. Il tumore della prostata è un tumore a crescita lenta, molto comune fra gli uomini anziani. Infatti in maggioranza i tumori della prostata non crescono abbastanza per dare luogo a sintomi, e i pazienti muoiono per cause diverse. Il dosaggio del PSA può svelare questi piccoli tumori che non avrebbero altrimenti avuto modo di manifestarsi; uno screening del genere può quindi condurre ad un numero eccessivo di diagnosi, con la relativa sequela di test ulteriori e di terapie. La biopsia può causare dolore, sanguinamento ed infezioni; le terapie possono causare incontinenza urinaria e disfunzioni erettili. Dunque è essenziale che vengano considerati i rischi e i benefici prima di intraprendere uno screening utilizzando il dosaggio del PSA.

In genere gli screening iniziano dopo i 50 anni di età, ma possono essere proposti prima negli uomini di colore e in quelli con una forte storia familiare di tumori alla prostata.

Studi recenti hanno dimostrato, tuttavia, che, anche con PSA inferiore ai 4ng/ml, il 15% degli uomini tre i 61 e i 95 anni è portatore di neoplasia. Per questo motivo è consigliato come esame diagnostico la spettroscopia di risonanza magnetica del protone (H-MRS).

L'esame rettale digitale è una procedura in cui l'esaminatore inserisce un dito guantato e lubrificato nel retto del paziente, allo scopo di valutare le dimensioni, la forma e la consistenza della prostata: zone irregolari, dure o bozzolute devono essere sottoposte ad ulteriori valutazioni, perché potrebbero essere indicative di tumore. L'esame rettale è in grado di valutare solo la parte posteriore della prostata, ma fortunatamente l'85% dei tumori ha origine proprio in questa parte. In genere dà modo di apprezzare tumori già in stadio avanzato. Non è mai stato dimostrato che, come unico test di screening, l'esame rettale sia in grado di ridurre il tasso di mortalità.

Il dosaggio del PSA misura il livello ematico di un enzima prodotto dalla prostata. Livelli di PSA sotto 4 ng/mL (nanogrammi per millilitro) sono generalmente considerati normali, mentre livelli sopra i 4 ng/mL sono considerati anormali (sebbene negli uomini oltre i 65 anni livelli fino a 6.5 ng/mL possono essere accettabili, in dipendenza dai parametri di riferimento di ciascun laboratorio). Livelli di PSA tra 4 e 10 ng/mL indicano un rischio di tumore più alto del normale, ma il rischio stesso non sembra direttamente proporzionale al livello. Quando il PSA è sopra i 10 ng/mL, l'associazione col tumore diventa più forte, tuttavia quello del PSA non è un test perfetto. Alcuni uomini con tumore prostatico in atto non hanno livelli elevati di PSA, e la maggioranza di uomini con un elevato PSA non hanno un tumore.

Quando si sospetta un tumore prostatico, o un esame di screening è indicativo di un rischio aumentato, si prospetta una valutazione più invasiva. L'unico esame in grado di confermare pienamente la diagnosi è la biopsia, ossia l'asportazione di piccoli frammenti di tessuto per l'esame al microscopio. Tuttavia, prima che alla biopsia, si può ricorrere a metodiche meno invasive per raccogliere informazioni riguardo la prostata ed il tratto urinario: la cistoscopia mostra il tratto urinario a partire dall'interno della vescica usando un piccolo endoscopio inserito nell'uretra; l'ecografia transrettale disegna un'immagine della prostata tramite gli ultrasuoni emessi da una sonda inserita nel retto.

Se si sospetta un tumore si ricorre alla biopsia. Con essa si ottengono campioni di tessuto dalla prostata tramite il retto: una pistola da biopsia inserisce e quindi rimuove speciali aghi a punta cava (di solito da tre a sei per ogni lato della prostata) in meno di un secondo. I campioni di tessuto vengono quindi esaminati al microscopio per determinare la presenza di cellule tumorali, e valutarne gli aspetti microscopici. In genere le biopsie prostatiche vengono eseguite ambulatorialmente e di rado richiedono l'ospedalizzazione. Il 55% degli uomini riferiscono malessere durante la procedura.

Una parte importante della valutazione diagnostica è la stadiazione, ossia il determinare le strutture e gli organi interessati dal tumore. Determinare lo stadio aiuta a definire la prognosi e a selezionare le terapie. Il sistema più comune è il sistema a quattro stadi TNM (abbreviazione da Tumore/LinfoNodi/Metastasi), che prevede di considerare le dimensioni del tumore, il numero di linfonodi coinvolti e la presenza di metastasi.

La distinzione più importante operata da qualsiasi sistema di stadiazione è se il tumore è o meno confinato alla prostata. Nel sistema TNM, i tumori classificati clinicamente come T1 e T2 sono limitati alla prostata, mentre i T3 e T4 si sono diffusi ad organi vicini. Diversi esami sono disponibili per evidenziare una valutazione in questo senso, ed includono la TAC per valutare la diffusione nella pelvi, la scintigrafia per le ossa, e la risonanza magnetica per valutare la capsula prostatica e le vescicole seminali.

Dopo una biopsia prostatica, un patologo esamina il campione al microscopio. Se è presente un tumore il patologo ne indica il grado; questo indica quanto il tessuto tumorale differisce dal normale tessuto prostatico, e suggerisce quanto velocemente il tumore stia crescendo. L'indice di Gleason assegna un punteggio da 2 a 10, dove 10 indica le anormalità più marcate; il patologo assegna un numero da 1 a 5 alle formazioni maggiormente rappresentate, poi fa lo stesso con le formazioni immediatamente meno comuni; la somma dei due numeri costituisce il punteggio finale. La classificazione secondo Whitmore-Jewett è un altro metodo talvolta in uso. Un'appropriata definizione del grado di malignità del tumore è di importanza fondamentale, in quanto uno uno dei fattori utilizzati per guidare le scelte terapeutiche.

La terapia del carcinoma prostatico può comprendere: l'osservazione in assenza di trattamento, la chirurgia, la radioterapia, gli ultrasuoni focalizzati ad alta intensità HIFU, la chemioterapia, la criochirurgia, la terapia ormonale, o una combinazione di queste. La scelta dell'opzione migliore dipende dallo stadio della malattia, dal punteggio secondo la scala Gleason, e dai livelli di PSA. Altri fattori importanti sono l'età del paziente, il suo stato generale, e il suo pensiero riguardo la terapia proposta e gli eventuali effetti collaterali. Poiché tutte le terapie possono indurre significativi effetti collaterali, come le disfunzione erettile e l'incontinenza urinaria, discutere col paziente circa la possibile terapia spesso aiuta a bilanciare gli obiettivi terapeutici coi rischi di alterazione dello stile di vita.

Se il tumore si è diffuso esternamente alla prostata, le opzioni terapeutiche cambiano. La terapia ormonale e la chemioterapia sono spesso riservate ai casi in cui la malattia si è estesa esternamente alla prostata; tuttavia esistono delle eccezioni: la radioterapia può essere impiegata per alcuni tumori in fase avanzata, e la terapia ormonale per alcuni in fase precoce. La crioterapia, la terapia ormonale e la chemioterapia possono inoltre essere utilizzate se il trattamento iniziale fallisce e il tumore progredisce.

L'osservazione, una "sorveglianza attiva", prevede il regolare monitoraggio della malattia in assenza di un trattamento invasivo. Spesso vi si ricorre quando si riscontra, in pazienti anziani, un tumore in stadio precoce e a crescita lenta. Può essere consigliabile anche quando i rischi connessi alla chirurgia, alla radioterapia, o alla terapia ormonale sopravanzino i possibili benefici. Si possono intraprendere gli altri trattamenti se si manifestano sintomi, o se appaiono indizi di un'accelerazione nella crescita del tumore. La maggioranza degli uomini che optano per l'osservazione di tumori in stadi precoci vanno incontro alla possibilità di manifestare segni di progressione del tumore, e entro tre anni hanno necessità di intraprendere una terapia. Sebbene tale scelta eviti i rischi connessi alla chirurgia e alle radiazioni, il rischio di metastasi si può innalzare. I problemi di salute connessi all'avanzare dell'età durante il periodo di osservazione possono anch'essi complicare la chirurgia e la radioterapia.

La rimozione chirurgica della prostata, o prostatectomia, è un trattamento comune sia per i tumori prostatici in stadi precoci, sia per i tumori non rispondenti alla radioterapia. Il tipo più comune è la prostatectomia retropubica radicale, in cui si rimuove la prostata tramite un'incisione addominale. Un altro tipo è la prostatectomia perineale radicale, in cui l'incisione è praticata a livello del perineo, la regione fra lo scroto e l'ano. La prostatectomia può risolvere circa il 70% dei casi di tumore della prostata.

La prostatectomia radicale è molto efficace per i tumori limitati alla prostata, tuttavia può causare danni ai nervi in grado di alterare significativamente la qualità della vita dei pazienti. Le complicazioni più importanti sono l'incontinenza urinaria e l'impotenza. Circa il 40% degli uomini residuano incontinenza urinaria, di solito sotto forma di perdite quando starnutiscono, tossiscono o ridono. L'impotenza è anch'essa un problema comune: sebbene la sensibilità sul pene e la capacità di raggiungere l'orgasmo rimangano intatte, l'erezione e l'eiaculazione sono spesso compromesse; farmaci come il sildenafil (Viagra), il tadalafil (Cialis), o il vardenafil (Levitra) possono ristabilire un certo grado di potenza. In alcuni uomini con tumori più piccoli, una tecnica chirurgica meno invasiva può essere d'aiuto per evitare queste complicazioni.

La prostatectomia radicale è stata tradizionalmente usata come unico trattamento per un tumore di piccole dimensioni. Tuttavia cicli di terapia ormonale prima della chirurgia possono migliorare le percentuali di successo, e sono correntemente oggetto di studio. La chirurgia può essere intrapresa anche quando il tumore non risponde alla radioterapia, tuttavia, poiché le radiazioni causano modifiche dei tessuti, in questa situazione aumentano i rischi di complicazioni.

La resezione transuretrale della prostata è una procedura chirurgica messa in atto quando l'uretra è ostruita a causa dell'ingrossamento prostatico; generalmente è riservata alle malattie prostatiche benigne e non è intesa come trattamento definitivo del tumore. Consiste nell'inserimento nell'uretra di un piccolo endoscopio, tramite il quale, con apposito strumento, si taglia via la parte di prostata che occlude il lume.

La radioterapia utilizza i raggi X per uccidere le cellule tumorali; i raggi X sono un genere di radiazione ionizzante in grado di danneggiare o distruggere il DNA delle cellule in crescita. Due differenti tipi di radioterapia sono utilizzati nel trattamento del carcinoma prostatico: la radioterapia a fascio esterno e la brachiterapia.

La radioterapia a fascio esterno utilizza un acceleratore lineare per produrre raggi X ad alta energia che vengono raggruppati in un fascio diretto contro la prostata. Una tecnica chiamata Radioterapia ad Intensità Modulata (IMRT) può essere utilizzata per adattare il fascio radiante alla forma del tumore, permettendo di somministrare dosi maggiori con minor danno per la vescica ed il retto. La radioterapia a fascio esterno viene in genere somministrato per diverse settimane, con visite giornaliere ai centri di radioterapia.

La brachiterapia prevede il posizionamento di circa 100 piccoli "semi" contenenti materiale radioattivo (come lo iodio 125 o il palladio 103) tramite un ago attraverso la cute del perineo direttamente nel tumore. Questi semi emettono raggi X a bassa energia, in grado di percorrere solo una breve distanza; sono permanenti ma non comportano rischi di emissione all’esterno di radiazioni.

La radioterapia è di uso comune nel trattamento del carcinoma prostatico. Può essere utilizzata al posto della chirurgia nei tumori in fase precoce, così come in quelli in fase avanzata per trattare le dolorose metastasi ossee; può essere associata alla terapia ormonale per i casi a rischio intermedio, quando la radioterapia da sola ha meno probabilità di essere risolutiva. Alcuni oncologi associano radioterapia a fascio esterno e la brachiterapia per casi con rischio da intermedio ad elevato. Uno studio ha mostrato che l’associazione fra sei mesi di terapia soppressiva con androgeni e radioterapia a fascio esterno ha aumentato la sopravvivenza, in confronto con la sola radioterapia, in pazienti con tumore prostatico localizzato. Altri oncologi utilizzano una tripla combinazione di radioterapia a fascio esterno, brachiterapia e terapia ormonale.

Applicazioni meno comuni per la radioterapia si hanno quando il tumore comprime il midollo spinale, o talvolta dopo la chirurgia, quando il tumore ad esempio si trova nelle vescicole seminali, nei linfonodi, al di fuori della capsula prostatica, o ai margini della biopsia.

La radioterapia viene spesso utilizzata per quei pazienti in cui lo stato di salute aumenta il rischio chirurgico. Sembra in grado di curare i piccoli tumori confinati alla prostata quasi quanto la chirurgia. Tuttavia ad oggi, 2006, alcune questioni rimangono irrisolte, ossia se le radiazioni debbano essere somministrate al resto della pelvi, quale debba essere la dose assorbita, e la terapia ormonale debba essere effettuata contemporaneamente.

Gli effetti collaterali della radioterapia possono presentarsi dopo poche settimane dall’inizio del trattamento. Entrambi i tipi di radioterapia possono causare diarrea e sanguinamento gastrointestinale dovuti ad una proctite da radiazioni, così come incontinenza urinaria ed impotenza. I sintomi tendono a migliorare nel corso del tempo. I pazienti sottoposti a radioterapia a fascio esterno vedono aumentato il rischio di sviluppare in seguito tumore del colon e della vescica.

La criochirurgia è un altro metodo di trattamento del tumore della prostata. È meno invasivo della prostatectomia radicale, e richiede meno frequentemente l’anestesia generale. Sotto guida ecografica vengono inserite delle barrette metalliche attraverso la cute del perineo sino alla prostata. Le barrette vengono raffreddate con azoto liquido, portando i tessuti circostanti a −196 °C. L’acqua contenuta nelle cellule della prostata congela e le cellule muoiono. L’uretra viene protetta dal freddo con un catetere Foley riempito di acqua calda. La criochirurgia in genere comporta meno problemi sul controllo dell’urinazione rispetto ad altri trattamenti, ma nel 90% dei casi residua impotenza. Quando utilizzata come trattamento iniziale, la criochirurgia non ha l’efficacia della chirurgia tradizionale o della radioterapia, tuttavia è potenzialmente preferibile alla prostatectomia radicale nel caso di recidive tumorali dopo radioterapia.

La terapia ormonale utilizza i farmaci o la chirurgia per impedire alle cellule tumorali della prostata di assumere diidrotestosterone (DHT), un ormone prodotto dai testicoli e dalla prostata stessa, e necessario alla maggioranza dei tumori per accrescersi. Bloccare il DHT spesso fa sì che il tumore smetta di crescere ed anche diminuisca di volume. Tuttavia la terapia ormonale di rado è curativa, perché il tumore di solito sviluppa resistenza nell’arco di uno o due anni. La terapia ormonale è dunque di solito impiegata quando il tumore si è espanso oltre la prostata; può impiegarsi anche in alcuni pazienti sottoposti a radioterapia o chirurgia per prevenire recidive.

La terapia ormonale colpisce le vie metaboliche che l’organismo utilizza per produrre DHT, a qualche livello del circuito di feedback endocrino che coinvolge i testicoli, l’ipotalamo, l’ipofisi, i surreni e la prostata. Innanzitutto bassi livelli ematici di DHT stimolano l’ipotalamo a produrre GnRH (ormone rilasciante le gonadotropine). Il GnRH stimola l’ipofisi a produrre ormone luteinizzante (LH), il quale fa produrre ai testicoli testosterone. Infine il testosterone dei testicoli e il diidroepiandrosterone dai surreni stimolano la prostata a produrre più DHT. La terapia ormonale può ridurre i livelli di DHT interrompendo questo percorso in qualche punto.

Ad oggi 2006 la terapia ormonale di maggior efficacia sono l’orchiectomia e i GnRH-agonisti. Nonostante i loro elevati costi, i GnRH-agonisti sono scelti più spesso dell’orchiectomia per ragioni estetiche ed emotive.

Ogni trattamento ha degli svantaggi che ne limitano gli impieghi in certe circostanze. Sebbene l’orchiectomia sia una chirurgia a basso rischio, l’aspetto psicologico della rimozione dei testicoli può essere significativo. Il calo di testosterone può anche causare vampate, aumento di peso, calo della libido, ginecomastia, impotenza e osteoporosi. I GnRH-agonisti possono causare gli stessi effetti dell’orchiectomia ma sintomi peggiori all’inizio del trattamento; quando vi si ricorre in prima istanza l’impennata nei livelli di testosterone causa aumento del dolore dalle metastasi ossee, così spesso vi si accompagnano gli antiandrogeni per mitigarne questi effetti collaterali. Gli estrogeni non si usano comunemente, perché aumentano il rischio di malattie cardiovascolari, e trombosi. Gli antiandrogeni non causano in genere impotenza e danno luogo a minore perdita di massa muscolare e densità ossea. Il chetoconazolo può causare danni epatici con l’uso prolungato, e l’amminoglutetimide rash cutaneo.

Una cura palliativa per i tumori prostatici in fase avanzata è rivolta al migliorare la qualità della vita attenuando i sintomi delle metastasi. La chemioterapia può utilizzarsi per ridurre la progressione della malattia e procrastinarne i sintomi. Il regime terapeutico usato più di frequente combine il chemioterapico docetaxel con un corticosteroide come il prednisone. I bifosfonati come l’acido zoledronico si sono dimostrati in grado di posticipare le complicazioni a carico dello scheletro come le fratture e l’utilizzo della radioterapia in pazienti con metastasi di carcinoma prostatico refrattarie alla terapia ormonale.

Il dolore osseo dovuto alle metastasi viene trattato con analgesici oppioidi come la morfina e l’ossicodone. La radioterapia a fascio esterno diretta sulle metastasi ossee assicura una diminuzione del dolore, così come l’iniezione di alcuni radioisotopi come lo stronzio-89, il fosforo-32 o il samario-153.

Nelle società occidentali i tassi di tumori della prostata sono più elevati, e le prognosi più sfavorevoli che nel resto del mondo. Molti dei fattori di rischio sono maggiormente presenti in Occidente, tra cui la maggior durata di vita e il consumo di grassi animali. Inoltre, dove sono più accessibili i programmi di screening, è un maggior tasso di diagnosi. Il tumore della prostate è il nono più frequente tumore nel mondo, e il primo, a parte i tumori cutanei, negli Stati Uniti per quanto riguarda gli uomini, dove nel 2005 ha colpito il 18% degli uomini, e causa di morte per il 3%. In Giappone, il tasso di morte per tumore della prostata era da un quinto alla metà rispetto agli Stati Uniti e all’Europa negli anni novanta; in India nello stesso periodo metà delle persone con tumore della prostata non invasivo morivano entro dieci anni. Gli afroamericani contraggono il tumore e ne muoiono 50-60 volte più frequentemente rispetto agli uomini di Shanghai, Cina. In Nigeria il 2% degli uomini sviluppano tumore prostatico e il 64% di essi muoiono entro due anni.

Nei pazienti sottoposti a trattamento gli indicatori prognostici più importanti sono lo stadio di malattia, i livelli pre-terapia di PSA e l’indice di Gleason. In generale maggiore il grado e lo stadio peggiore è la prognosi. Si può ricorrere ad algoritmi per calcolare il rischio stimato in un determinato paziente. Le predizioni sono basate sull’esperienza su ampi gruppi di pazienti affetti da tumori in vari stadi.

Il rischio di tumore prostatico può ridursi modificando fattori di rischio conosciuti, come l’assunzione di grassi animali {ref|Other}}. Diversi farmaci e vitamine possono anch’essi aiutare nella prevenzione: due supplementi dietetici, la vitamina E e il selenio; così gli estrogeni ricavati dalla soia ed altre fonti vegetali (fitoestrogeni) {ref|Strom}}. Il toremifene, modulatore selettivo dei recettori per gli estrogeni, si è dimostrato promettente in test preliminari, così come due farmaci in grado di bloccare la conversione del testosterone in diidrotestosterone, la finasteride e la dutasteride; nel 2006 l’uso di questi farmaci nella prevenzione primaria è ancora in fase di test.

Uno studio del 2003 indica che eiaculazioni regolari possono avere un ruolo nella prevenzione del tumore della prostata.

Sebbene la prostate sia stata descritta per la prima volta dall’anatomista veneziano Niccolò Massa nel 1536, e illustrate dal fiammingo Andrea Vesalio nel 1538, il tumore prostatico non venne identificato prima del 1853. Inizialmente venne considerata malattia rara, probabilmente per la ridotta speranza di vita e gli scarsi metodi di indagine del XIX secolo. I primi trattamenti messi in atto erano interventi chirurgici per risolvere l’ostruzione urinaria. La prostatectomia radicale perineale venne eseguita per la prima volta nel 1904 da Hugh Young al ‘’Johns Hopkins Hospital’’. La rimozione chirurgica dei testicoli come trattamento del carcinoma prostatico venne eseguita nel 1890, ma con successo limitato. La resezione transuretrale della prostata rimpiazzò la prostatectomia radicale per la disostruzione dell’uretra nella metà del XX secolo. La prostatectomia radicale retropubica venne messa a punto nel 1983 da Patrick Walsh.

Questo approccio chirurgico consentì la rimozione della prostata e dei linfonodi col mantenimento della funzionalità del pene.

Nel 1941 Charles B. Huggins pubblicò uno studio in cui utilizzava estrogeni per contrastare la produzione di testosterone in pazienti con tumore prostatico metastatico. La scoperta di questa “castrazione chimica” valse a Huggins nel 1966 il Nobel per la Medicina. Il ruolo del GnRH in ambito riproduttivo venne stabilito da Andrzej W. Schally e Roger Guillemin, che per questo vinsero il Nobel per la Medicina nel 1977; vennero quindi sviluppati ed utilizzati in terapia gli agonisti per i recettori del GnRH.

La radioterapia per il tumore prostatico venne sviluppata agli inizi del XX secolo ed inizialmente consisteva nell’impianto intraprostatico di radio. La radioterapia a fascio esterno divenne più popolare quando alla metà del XX secolo divennero disponibili fonti di radiazioni più potenti. La brachiterapia con l’impianto di “semi” fu descritta per la prima volta nel 1983. La chemioterapia sistemica per il tumore della prostata venne studiata per la prima volta negli anni settanta. Al protocollo iniziale con ciclofosfamide 5-fluorouracile ben presto si aggiunsero molteplici altri con un’ampia gamma di farmaci sistemici.

Per la parte superiore



Chemiotassi

Schema di selezione chemiotattica

La chemiotassi (neologismo composto dalle parole greche χημεία, chemeia = chimica e τάξις, taxis = schieramento), un tipo di tassia, è il fenomeno con cui i corpi cellulari, batteri ed altri organismi uni- o multi-cellulari direzionano i loro movimenti a seconda della presenza di alcune sostanze chimiche nel loro ambiente. Questo tipo di tassia è molto importante per i batteri al fine di trovare cibo (p.e. glucosio) nuotando verso le concentrazioni massime di molecole di cibo, o sfuggendo da veleni (p.e. fenolo). Negli organismi multicellulari, la chemiotassi è critica nelle prime fasi dello sviluppo (ad esempio il movimento dello spermio verso l’uovo durante la fecondazione) così come nelle fasi successive dello sviluppo (ad esempio la migrazione dei neuroni o dei linfociti), così come nelle normali funzioni vitali. Inoltre, è stato riconosciuto che i meccanismi che permettono la chemiotassi negli animali possono essere sovvertiti durante la metastasi di un cancro.

La chemiotassi si definisce positiva se il movimento avviene nella direzione di una concentrazione maggiore della sostanza chimica in questione, e negativa se la direzione è opposta.

Sebbene la migrazione di cellule sia stata osservata fin dai primi tempi dello sviluppo del microscopio (Leeuwenhoek), la prima descrizione erudita della chemiotassi fu fatta da T.W. Engelmann (1881), da W.F. Pfeffer (1884) sui batteri e da H.S. Jennings (1906) sui ciliati. Anche il Premio Nobel E. Metchnikoff contribuì a questo campo di ricerca con studi sul processo visto come un passo iniziale della fagocitosi. Il significato della chemiotassi in biologia e patologia clinica è stato ampiamente accettato a partire dagli anni ’30. Le definizioni fondamentali che riguardano il fenomeno sono state abbozzate per la prima volta in quegli anni. Gli aspetti più importanti nel controllo di qualità delle analisi chemiotattiche furono descritti da H. Harris negli anni ’50. Negli anni ’60 e ’70, la rivoluzione delle moderne biologia cellulare e biochimica ha fornito una serie di nuove tecniche disponibili per studiare le cellule migratorie di risposta e le frazioni subcellulari responsabili dell’attività chemiotattica. Gli studi pionieristici di J. Adler hanno rappresentato un punto significativo di svolta nella comprensione di tutto il processo della trasduzione intracellulare del segnale nei batteri.

Il 3 novembre 2006 Dennis Bray dell’Università di Cambridge è stato insignito del premio della Microsoft European Science per il suo lavoro di ricerca sulla chemiotassi in E. coli.

La chemiotassi è una delle risposte fisiologiche cellulari più basilari. Lo sviluppo dei sistemi di recezione per il riconoscimento di sostanze nocive o vantaggiose nell’ambiente è stato essenziale per gli organismi unicellulari fin dai loro primi stadi di sviluppo. Un’analisi globale dell’attività chemiotattica del protozoo eucariote Tetrahymena pyriformis e le sequenze consensus di comparsa degli amminoacidi nel brodo primordiale suggeriscono che ci fosse una buona correlazione tra il carattere chemiotattico di queste relativamente semplici molecole organiche ed il loro sviluppo sulla Terra. Perciò è stato suggerito che le primissime molecole fossero amminoacidi altamente chemioattrattivi (ad esempio Gly, Glu, Pro), mentre le ultime formatesi si è pensato che fossero fortemente chemiorepellenti (ad esempio Tyr, Trp, Phe).

Le direzioni della rotazione si riferiscono ad un osservatore al di fuori della cellula che guarda i flagelli verso la cellula.

Il movimento complessivo di un batterio è il risultato di fasi di tumble e nuoto alternate. Se si guarda un batterio che nuota in un ambiente uniforme, il suo movimento apparirà simile ad un movimento random, cioè casuale, con nuoto relativamente diritto interrotto da tumbles casuali che riorientano il batterio. Batteri come E. coli sono incapaci di scegliere la direzione in cui nuotare, e sono incapaci di nuotare a diritto per più di pochi secondi a causa della diffusione rotazionale. In altre parole, i batteri “dimenticano” la direzione in cui stanno andando. Con questi limiti, è notevole che i batteri siano in grado di direzionare il loro movimento per trovare posizioni favorevoli con alte concentrazioni di attrattanti (di solito cibo) ed evitare repellenti (di solito veleni).

In presenza di un gradiente chimico i batteri faranno chemiotassi, o direzioneranno tutto il loro movimento basato sul gradiente. Se il batterio sente che si sta muovendo nella direzione giusta (verso l’attrattante / via dal repellente), continuerà a nuotare a diritto per un tempo più lungo prima di fare tumble. Se si sta muovendo nella direzione sbagliata, farà tumble più presto e cercherà una nuova direzione a caso, a random. In altre parole, batteri come E. coli usano la sensazione temporale per decidere se la vita va meglio o peggio. Così facendo, il batterio trova la sua posizione nella massima concentrazione di attrattante (di solito la sorgente). Anche in concentrazioni molto elevate, è in grado di distinguere differenze molto piccole di concentrazione. Fuggendo da un repellente lavora con la medesima efficienza.

Sembra notevole che questo significativo “random walk” sia il risultato di una semplice scelta tra due metodi di movimento random: cioè il “tumbling” e il nuoto a diritto. Infatti, le risposte chemiotattiche come dimenticare una direzione e scegliere movimenti assomigliano alle capacità di prendere decisioni di forme di vita superiori con cervelli che processano i dati sensori.

La natura elicoidale del singolo filamento flagellare è determinante perché avvenga questo movimento e la proteina che forma il filamento flagellare, la flagellino, è del tutto simile tra tutti i batteri flagellati. I vertebrati sembrano aver tratto vantaggio da questo fatto, poiché possiedono un immunorecettore (TLR5) in grado di riconoscere questa proteina altamente conservativa.

Come in molti casi in biologia, ci sono batteri che non seguono questa regola. Molti batteri, come Vibrio, sono monoflagellati ed hanno un singolo flagello ad un solo polo della cellula. Il loro modo di fare chemiotassi è diverso. Altri possiedono un flagello singolo tenuto all’interno della parete cellulare. Questi batteri si muovono girando l’intera cellula, che assomiglia ad un cavaturaccioli.

I gradienti chimici sono sentiti per mezzo di recettori multipli transmembranali, chiamate metil-proteine che fanno chemiotassi (MCPs), che variano nelle molecole che esse distinguono. Questi recettori possono legare attrattanti o repellenti direttamente o indirettamente attraverso interazioni con proteine dello spazio periplasmatico. I segnali da questi recettori sono trasmessi attraverso la membrana plasmatici nel citosol, dove sono attivate proteine chemiotattiche (proteine Che). Queste proteine alterano la frequenza di tumbling e alterano parimenti i recettori.

Le proteine CheW e CheA si legano al recettore. L’attivazione del recettore tramite uno stimolo esterno causa l’autofosforilazione nella chinasi istidina, CheA, ad un singolo residuo di istidina altamente conservato. CheA, a sua volta, trasferisce i gruppi fosforilati a residui conservati di aspartato in risposta ai regolatori CheB e CheY . Questo meccanismo di trasduzione del segnale è chiamato “Sistema a Due Componenti” ed è una forma comune di trasduzione del segnale nei batteri. CheY induce tumbling interagendo con la proteina di innesco flagellare FliM, causando un cambiamento della rotazione del flagello da antioraria ad oraria. Il cambiamento nello stato di rotazione di un singolo flagello può rompere l’intero fastello dei flagelli e causare un tumble.

CheB, quando viene attivato da CheA, agisce come una metilesterasi, rimuovendo i gruppi metilici dai residui di glutammato sul lato citosolico del recettore. Lavora in maniera antagonista con CheR, una metiltransferasi, che aggiunge residui metilici ai medesimi residui di glutammato. Tanto più residui metilici sono attaccati al recettore, tanto più sensibile è il recettore. Mentre il segnale che viene dal recettore induce la demetilazione del recettore in un anello a feedback, il sistema è continuamente aggiustato ai livelli chimici ambientali, rimanendo sensibili a piccoli cambiamenti anche in concentrazioni chimiche estreme. Questa regolazione permette al batterio di “ricordare” concentrazioni chimiche da un passato recente e compararle a quelle che sta sperimentando al momento, così “sa” dove sta andando al di sopra o al di sotto di un gradiente. Tuttavia, il sistema di metilazione da solo non può rendere conto dell’ampio range di sensitività che i batteri hanno verso i gradienti chimici. Meccanismi regolatori addizionali come il raggruppamento di recettori e le interazioni recettore-recettore modulano parimenti l’andamento del segnale.

Il meccanismo con cui le cellule eucariotiche fanno chemiotassi è del tutto diverso da quello dei batteri; tuttavia, il sentire gradienti chimici è sempre un passo cruciale nel processo. A causa delle loro dimensioni, i procarioti non sono in grado di riconoscere gradienti di concentrazione efficaci, pertanto queste cellule controllano e valutano il loro ambiente con un nuoto costante (tratti consecutivi di nuoto a diritto e tumbles). A differenza dei procarioti, le dimensioni delle cellule eucariotiche danno la possibilità di distinguere gradienti e, quindi, si arriva ad una distribuzione dei recettori dinamica e polarizzata. L’induzione di questi recettori da parte di chemioattrattanti o chemiorepellenti porta alla migrazione verso o via dalla sostanza chemiotattica.

I livelli dei recettori, le modalità di segnale intracellulare ed i meccanismi effettori, tutti rappresentano diverse componenti del tipo eucariotico. Negli organismi unicellulari eucariotici, il movimento ameboide e il cilio o il flagello eucariotico sono i principali effettori (p.e. Amoeba o Tetrahymena). Alcune cellule eucariotiche dei vertebrati più evoluti, come gli immunociti, si muovono verso dove occorrono alla stregua degli organismi unicellulari eucariotici. Oltre a cellule immuno-competenti (granulociti, monociti, linfociti), un vasto gruppo di cellule – considerato precedentemente essere fisso nei tessuti - sono pure mobili in particolari condizioni fisiologiche (p.e. mastociti, fibroblasti, cellule endoteliali) o patologiche (p.e. metastasi). La chemiotassi ha un importante significato nelle prime fasi dell’embriogenesi poiché lo sviluppo degli strati germinativi è guidato dai gradienti delle molecole segnale.

A differenza della motilità nella chemiotassi batterica, il meccanismo con cui le cellule eucariotiche si muovono fisicamente non è chiaro. Sembra che ci siano meccanismi tramite i quali un gradiente esterno chemiotattico viene rilevato e trasformato in un gradiente PIP3 intracellulare, che risulta in un gradiente nell’attivazione della modalità di segnale che culmina nella polimerizzazione dei filamenti di astina. La terminazione di actina che cresce distalmente sviluppa connessioni con la superficie interna della membrana plasmatici attraverso diversi gruppi di peptici e porta alla formazione degli pseudopodi. Anche il cilio della cellula eucariotica può portare alla chemiotassi, ma in questo case si tratta principalmente di una induzione dipendente dagli ioni calcio del sistema microtubulare dei corpi basali e del fascio 9 x 2 + 2 dei microtubuli delle cilia. Il battere orchestrato di centinaia di cilia è sincronizzata da un sistema sottomembrana costruito tra i corpi basali. I dettagli della modalità di segnale sono ancora non totalmente chiari.

Sebbene la chemiotassi sia la forma di migrazione studiata più frequentemente, ci sono diverse altre forme di locomozione a livello cellulare.

Per la maggior parte, le cellule eucariotiche sentono la presenza di stimoli chemiotattici per mezzo di recettori accoppiati a G-proteine 7-transmembrana (o serpentine) eterotrimeriche. Questa classe di recettori è di grande rilevanza e rappresenta una porzione significativa del genoma. Alcuni membri di questa superfamiglia di geni sono usati nella visione (rodopsine) così come nelle capacità olfattive Le classi principali dei recettori chemiotattici sono triggered da formil peptidi - recettori per il formil peptide (FPR), chemiochine – recettori per la chemiochine (CCR o CXCR) e leucotrieni – recettori per il leucotriene (BLT); tuttavia, anche l’induzione di un ampio gruppo di recettori di membrana (p.e. amminoacidi, insulina, peptidi vasoattivi) permette la migrazione della cellula.

Alcuni recettori chemiotattici sono espressi sulla superficie di membrana con caratteristiche di lungo termine così come sono determinati geneticamente, altri invece hanno dinamiche a breve termine dal momento che sono assemblati ad hoc in presenza del ligante. Le diverse caratteristiche dei recettori della chemiotassi e dei liganti dà la possibilità di scegliere le cellule di risposta chemiotattica con un semplice assay chemiotattico. Con la selezione chemiotattica possiamo determinare se una molecola non ancora caratterizzata agisce tramite una via del recettore di lungo o di breve termine. Il termine selezione chemiotattica è usato anche per designare una tecnica che separa cellule eucariotiche da cellule procariotiche a seconda della loro capacità di risposta ai liganti selettori.

Ricerche sulle strutture tridimensionali delle chemiochine hanno dimostrato che una composizione caratteristica di strati e di un’ elica esprime le sequenze richieste per l’interazione con i recettori delle chemiochine. E’ stata dimostrata con la cristallografia di parecchie chemiochine (p.e. IL-8) la formazione di dimeri e l’aumento della loro attività biologica.

Le risposte chemiotattiche che si hanno dalle interazioni ligante-recettore generalmente si distinguono dalla concentrazione(i) ottimale efficace del ligante. Tuttavia, la correlazione dell’ampiezza espressa e il rapporto delle cellule di risposta confrontate col numero totale sono pure tratti caratteristici del segnale chemiotattico. Studi sulle famiglie di liganti (p.e. amminoacidi od oligopeptidi hanno dimostrato che c’è un adattamento dei raggi d’azione (ampiezze; numero di cellule di risposta) e delle attività chemiotattiche: il mezzo chemioattrattante è accompagnato da ampi raggi d’azione, mentre la qualità chemiorepellenti da raggi d’azione limitati.

Un mutato potenziale migratorio delle cellule ha una relativamente grande importanza nello sviluppo di parecchi sintomi e sindromi cliniche. L’attività chemiotattica alterata di patogeni extracellulari (p.e. Escherichia coli) o intracellulare (p.e. Listeria monocytogenes) rappresenta essa stessa un bersaglio clinico significativo. La modificazione della capacità chemiotattica endogena di questi microrganismi tramite agenti farmaceutici può diminuire o inibire il rapporto di infezioni o l’espandersi di malattie infettive. A parte le infezioni, ci sono alcune altre malattie in cui una diminuita chemiotassi è il fattore eziologico primario, come nella sindrome di Chediak-Higashi in cui vescicole giganti intracellulare inibiscono la normale migrazione delle cellule.

La ricerca sulla migrazione cellulare – così come è stata mostrata nel capitolo “Storia della ricerca sulla chemiotassi” – richiede l’applicazione complementare di tecniche classiche e moderne. L’archivio dà la possibilità di presentare nuovi dati valutabili nella ricerca di base così come nelle scienze applicate. Negli ultimi 20-25 anni, a causa dei fattori sopra menzionati, c’è stato un aumento nel numero di pubblicazioni che trattano il fenomeno stesso della chemiotassi. Tuttavia, altre pubblicazioni nel campo della genetica, biochimica, fisiologia cellulare, patologia e scienze cliniche potrebbero anche presentare dati sulla migrazione cellulare o in particolare sulla chemiotassi cellulare. Una curiosità sulle ricerche sulla migrazione consiste nel fatto che tra i numerosi lavori riguardanti le tassie (p.e. termotassi, geotassi, fototassi) la ricerca sulla chemiotassi mostra un rapporto significativamente alto, che tende a sottolineare l’importanza della ricerca sulla chemiotassi sia in biologia che in medicina.

Per la parte superiore



Chirurgia della mammella

Struttura della mammella

Per chirurgia della mammella (o chirurgia senologica) si intende il trattamento chirurgico di alcune malattie della mammella. Trova il suo campo di applicazione in particolare nella terapia del cancro mammario ed in campo plastico -ricostruttivo.

La chirurgia oncologica rappresenta uno dei pilastri della terapia del cancro mammario. La storia degli interventi sulla mammella, conosciuti fin dall'antichità, è stata contrassegnata da varie tappe coincidenti con la evoluzione delle conoscenze mediche e con alcune importanti scoperte in questo campo. Ciò ha consentito, dopo millenni, di giungere nel corso dell'ultimo secolo ad una tipologia di interventi che nel massimo rispetto della integrità fisica offrano alla donna una concreta possibilità di guarigione.

La mammella è un annesso cutaneo in cui si distinguono una parte ghiandolare costituita da 15-20 lobi formati da una parte secernente ed una escretrice (dotti galattofori), una certa quantità di grasso che le conferisce la caratteristica forma, un rivestimento cutaneo. Nella regione centrale è presente una formazione circolare, l' areola che contiene alcune ghiandole sebacee dette di Montgomery ed una formazione cribrata il capezzolo nella quale terminano le vie escretrici galattofore. Usuale un prolungamento verso l'alto e quindi verso l'ascella della porzione superiore e laterale della ghiandola.

La mammella, con il suo complesso areola-capezzolo, è situata nella regione toracica anteriore e poggia in particolare su due strutture muscolari una più esterna: Muscolo grande pettorale ed una profonda: Muscolo piccolo pettorale.

Frequentemente si possono riscontrare delle mammelle o dei capezzoli sovra numerari. Si parla rispettivamente di Polimastia e di Politelia. Sono in genere formazioni poco evidenti, che possono essere confuse con un lipoma se si tratta di ghiandola o con macchie cutanee o nei in caso di capezzoli rudimentali. Hanno la caratteristica di presentarsi costantemente lungo una linea ideale che va dalla cavità ascellare alla radice interna della coscia, la cosiddetta linea del latte, milk line degli autori anglosassoni e che coincide con quella presente in alcuni mammiferi. Sia il prolungamento ascellare della ghiandola che le mammelle sovra numerarie possono andare incontro a patologia tumorale. Così come essa può colpire anche i maschi in cui la mammella è presente anche se solo come abbozzo.

Dal punto di vista oncologico riveste particolare importanza la struttura linfatica della mammella, che segue un percorso analogo a quello del sistema venoso, in quanto é noto che la diffusione metastatica del cancro segue principalmente questa via.

Ancora ai principi del '900 si riteneva che il cancro della mammella fosse una malattia a carattere prevalentemente distrettuale che solo nelle fasi avanzate della malattia diventava generale per diffusione periferica delle metastasi. A questo periodo risalgono i lavori di William Stewart Halsted (1852-1922) che nel 1894 pubblicò i risultati ottenuti con un intervento di mastectomia radicale consistente nella asportazione in blocco della mammella, dei muscoli grande e piccolo pettorale sui quali poggia e dei linfonodi presenti nel cavo ascellare omolaterale. Questa tecnica pur molto demolitiva, in un'epoca in cui la malattia veniva svelata solo a seguito dell'esplodere della evidenza clinica, appariva razionale, e opportuna a garantire l'asportazione completa del tumore e delle sue vie di diffusione prima che avesse il tempo di estendersi a tutto l'organismo.

Negli ultimi decenni invece, di pari passo con i grandi progressi che sono stati fatti nel campo della diagnostica strumentale, si è andata sempre più affermando la ipotesi che il cancro è una malattia generale fin dal suo esordio in quanto precocemente capace di produrre micro metastasi. Di conseguenza, in presenza di una malattia già estesa, non ha più senso un intervento solo distrettuale peraltro gravemente mutilante mentre appare giustificata una operazione di bonifica che si limiti ad asportare il tumore localmente ma che venga associata ed integrata con adeguate terapie adiuvanti (chemioterapia, ormonoterapia, immunoterapia, radioterapia, ecc.) capaci di combattere le metastasi sistemiche. Rafforza inoltre il concetto che la precocità della diagnosi è essenziale perché permette di asportare tumori piccoli e quindi capaci di produrre metastasi in numero più limitato rispetto alla potenzialità delle neoplasie più voluminose.

In chirurgia oncologica e soprattutto in quella mammaria la scelta dell’intervento è subordinata allo stadio in cui la malattia viene diagnosticata.

Fino a qualche tempo fa la diagnostica era quasi esclusivamente clinica ossia basata su alcuni sintomi e soprattutto segni chiaramente riscontrabili alla ispezione ed alla palpazione della mammella. Questi segni, puntualmente elencati nei trattati di senologia sono: tumefazione mammaria, cute a buccia d’arancia o infossata o ulcerata, deviazione o retrazione del capezzolo, emorragia dai dotti galattofori, ecc. e rappresentano la manifestazione evidente con la quale la malattia, proprio in quanto in fase avanzata, dà segno di sé. Sono le situazioni, fortunatamente sempre più rare, in cui rimane l'indicazione chirurgica ad una terapia molto aggressiva che, pur associata a terapie mediche, spesso non riesce a modificare una prognosi comunque severa.

L'indagine mammografica è stata affiancata utilmente da quella ecografica e l'avvento di apparecchiature sempre più sofisticate consente di svelare neoplasie della grandezza di pochi millimetri e quindi in fase veramente iniziale.

Fondamentali nella elaborazione dei vari percorsi anche terapeutici prevedono una serie di passaggi obbligati. Si inizia con le comuni indagini cliniche e strumentali che nei casi dubbi o positivi vengono seguiti da ulteriori esami:citologici (su cellule prelevate mediante ago-aspirato) o istologici (su frammenti di tessuto prelevato mediante biopsia). Questi prelievi effettuati su lesioni a volte di pochi mm. e interni alla ghiandola sono resi possibili perché ‘guidati’ ecograficamente o radiograficamente da sofisticate apparecchiature finalizzate a questo scopo quale, ad esempio, il Mammotome o il sistema "Vacora".

Per classificazione si intende la individuazione di categorie predeterminate in cui è possibile inserire la neoplasia. Una delle più note e seguite è la classificazione TNM clinica (categoria al momento della diagnosi o in determinati momenti successivi alle terapie) o patologica (categoria al momento dell'intervento chirurgico come appare quindi all'operatore e soprattutto all'anatomo patologo che esegue gli esami microscopici estemporaneamente) acronimo di Tumor Node Metastasis.

Questo gran numero di classi e sottoclassi rende quindi agevole la tipizzazione di un cancro. Ciò è utile perché consente di inserirlo con precisione nel protocollo terapeutico più opportuno per quel ‘tipo’ di cancro, perché lo identifica in modo univoco ed universale, perché consente a sanitari ed a strutture anche diverse di monitorarne l'evoluzione.

La classificazione e stadiazione della neoplasia, insieme ad altre valutazioni di carattere generale, consente la elaborazione dei protocolli terapeutici che indicano il tipo di intervento più adatto e le terapie adiuvanti e/o neoadiuvanti da associare eventualmente.

Le attuali vedute in tema di terapia chirurgica del cancro mammario prevedono, in generale, che i tumori svelati in fase iniziale e quindi piccoli possano essere trattati con interventi conservativi lasciando le mastectomie, più destruenti, alle neoplasie estese caratteristiche delle diagnosi tardive. Occorre sottolineare, essendo la prognosi direttamente legata alla stadiazione della malattia, che le donne che beneficeranno degli interventi meno mutilanti avranno anche maggiori probabilità di sopravvivenza, mentre le altre non solo subiranno interventi più pesanti ma avranno una prognosi peggiore.

Le linee guida del trattamento chirurgico del cancro della mammella prevedono una serie di interventi inquadrati rigidamente in protocolli. Segue un elenco delle tecniche più usuali.

Biopsia mammaria e tumorectomia La biopsia consiste nell’asportazione di frustoli di tessuto. Essa può essere incisionale se si limita ad asportare una piccola parte di un tumore più voluminoso o escissionale quando asporta in blocco tutta la neoplasia. Alla biopsia va sempre associato l'esame istologico che può essere estemporaneo se il patologo prepara al microtomo congelatore il pezzo anatomico esaminandolo appena gli viene inviato dal chirurgo o differito quando lo esamina in un secondo momento rispetto all’intervento. La tumorectomia consiste nella asportazione del tessuto mammario limitatamente al tumore, con o senza la cute che lo ricopre. È un intervento terapeutico vero e proprio che trova indicazione per forme tumorali benigne o per particolari forme tumorali maligne molto limitate. Si distingue dalla biopsia escissionale perché mentre questa è un intervento finalizzato alla diagnosi nel caso della tumorectomia si tratta di un intervento finalizzato alla terapia.

Tumorectomia allargata Corrisponde alla escissione della parte di ghiandola mammaria contenente il tumore insieme ad almeno 1 centimetro di parenchima sano circostante. È un intervento che viene praticato per neoplasie molto piccole. Quando esse non sono palpabili il chirurgo per individuarle segue il percorso di un repere metallico introdotto in precedenza sotto guida ecografica o stereotassica. Perché si abbia la certezza di aver effettuato la exeresi completa della zona malata il pezzo anatomico viene sottoposto ad un controllo radiografico che permette la comparazione immediata dell'area asportata (tessuto attorno al repere metallico) con quella riconoscibile nel radiogramma praticato prima dell’intervento.

Quadrantectomia. (intervento proposto da Umberto Veronesi dell’I.T.M. per gli stadi iniziali) Per quadrantectomia si intende l’asportazione di un pezzo di ghiandola mammaria con la cute soprastante e la sottostante fascia del muscolo grande pettorale. Nelle mammelle piccole la exeresi può coincidere con dei quattro quadranti in cui anatomicamente si divide la mammella. In quelle più voluminose corrisponde alla asportazione di uno spicchio di mammella. È un intervento limitato che dà ottimi risultati estetici paragonabili a quelli di una mastoplastica riduttiva tanto da richiedere,spesso, il rimodellamento del seno contro-laterale diventato asimmetrico rispetto a quello operato.

Ne esistono alcune varianti. Per mastectomia radicale si intende la asportazione completa della mammella insieme ai muscoli grande e piccolo pettorale ed alla exeresi della catena linfatica ascellare fino al III livello.

Terapia adiuvante e neoadiuvante. La terapia chirurgica rappresenta il momento principale ma non unico del percorso terapeutico. Ad essa, ed in base ad una serie di ulteriori valutazioni, possono essere associate altre terapie, dette adiuvanti (di tipo endocrino, chemioterapico, radioterapico) che aiutano l’organismo a combattere le probabili micrometastasi già presenti all’atto dell’intervento chirurgico. L'opportunità e il tipo di terapia adiuvante vengono valutati in base alla stato di coinvolgimento dei linfonodi (invasi o non) allo studio dei recettori ormonali, all’età ed allo stato menopausale della donna. Un caso a parte è rappresentato dai tumori in fase particolarmente avanzata e corrispondenti allo stadio IV, che erano molto frequenti per il passato ma che capita ancora oggi di vedere. In questi casi è opportuno sottoporre la paziente ad alcuni cicli di chemioterapia o radioterapia finalizzata a ridurre la massa tumorale e quindi solo in un secondo momento, se il caso, alla mastectomia radicale. La terapia che precede l’intervento viene detta terapia neoadiuvante.

La chirurgia ricostruttiva viene invece impiegata per ricostruire la mammella quando per, patologie neoplastiche sia stato necessario asportarla o quando essa sia stata distrutta da eventi traumatici.

In generale la prima fase prevede la ricostruzione della massa mammaria cui, a distanza di tempo, segue la ricostruzione del complesso areola-capezzolo. La scelta della tecnica chirurgica dipende da diversi fattori tra cui importanti: l' età , il grado di motivazione della paziente e nel caso di esiti di asportazione per cancro l'entità della mutilazione e lo stadio attuale della malattia.

Occorre sottolineare l'importanza di un approccio corretto dal punto di vista etico e psicologico alla malata oncologica. Lo specialista, nella programmazione dell'iter terapeutico, che potrebbe prevedere anche la mastectomia totale, e che deve essere esaurientemente esposto e spiegato alla donna, avrà l'accortezza di inserire il momento ricostruttivo come conclusione possibile se non naturale del percorso chirurgico. In questo modo otterrà dalla paziente un consenso informato più convinto ma soprattutto la aiuterà a superare il trauma, psicologico ancor prima che fisico, della mutilazione che si appresta a subire.

Una volta ricostruita la mammella, a distanza di tempo, si ricostruisce anche l'areola ed il capezzolo. A questo scopo è possibile utilizzare parte delle strutture analoghe contro-laterali o aree di tessuto prelevato in altre zone del corpo (piega inguinale, radice della coscia, grandi labbra).

Per la parte superiore



Mastectomia

Post mastectomia

Per mastectomia (dal greco: mastòs, mammella ed ek tome, portare via da) si intende la asportazione chirurgica della mammella, momento essenziale della terapia di gran parte dei tumori maligni che colpiscono quest'organo. La exeresi può essere limitata alle sole strutture mammarie quali la ghiandola, la cute che la riveste, l'areola ed il capezzolo o allargata anche ai sottostanti Muscolo grande pettorale e Muscolo piccolo pettorale. Tempo conclusivo della mastectomia è l'asportazione delle stazioni linfatiche che drenano la linfa in direzione del cavo ascellare.

Questo intervento conta numerose varianti, più o meno demolitive, che vengono eseguite a seconda della gravità della malattia di base. Utile a definirla è la stadiazione, basata sulla classificazione TNM, che contribuisce anche determinare in percentuale le probabilità di sopravvivenza delle pazienti a 5 e 10 anni di distanza dall'intervento.

Questo intervento comporta l’asportazione dell’intera ghiandola mammaria preservando la cute della mammella ed il complesso areola-capezzolo. È l’intervento ideale quando si voglia ricostruire in contemporanea la mammella mediante inserimento di protesi.

Questo intervento prevede l’asportazione della ghiandola mammaria con o senza complesso areola-capezzolo conservando in parte o completamente la cute sovrastante.

E’ l’intervento storicamente più antico, conosciuto anche come mastectomia secondo Halsted, nato per la necessità di asportare tumori voluminosi e destruenti e di conseguenza concepito in modo necessariamente aggressivo anche se fortemente mutilante. Consiste nella asportazione in blocco della intera mammella compresi i due muscoli pettorali su cui poggia e dell’intero pacchetto di linfonodi che vanno dalla mammella al cavo ascellare. L’ampia demolizione non consente una ricostruzione mammaria mediante protesi e richiede interventi più complessi ed articolati in cui si utilizzano cospicui lembi miocutanei che vengono trasferiti con la vascolarizzazione propria dalla loro posizione originaria nella sede della mammella asportata.

Comporta l'asportazione in blocco della ghiandola mammaria, della cute sovrastante e del complesso areola capezzolo. Nell’intervento di Patey si associa la asportazione del muscolo piccolo pettorale e l'asportazione dei linfonodi ascellari. Nell’intervento di Madden si conservano entrambi i muscoli pettorali e si procede ad asportazione soltanto dei linfonodi ascellari di I livello. Questi due interventi consentono una ricostruzione mammaria ottimale in due tempi. Prima viene preparata una tasca sotto muscolare in cui viene inserito un espansore cutaneo che sarà gonfiato progressivamente e successivamente, quando si è raggiunto un volume adeguato, si sostituirà l'espansore con una idonea protesi di silicone.

Può trattarsi di una dissezione ascellare completa quando si effettua l’asportazione del pacchetto di linfonodi corrispondenti ai 3 livelli di Berg. In altri casi, come nell'intervento di Madden, si ci limita alla escissione dei linfonodi di I°livello. Quando i linfonodi sono invasi da metastasi la loro asportazione assume significato terapeutico. In altre circostanze consente una stadiazione ottimale e quindi di stabilire la opportunità della terapia adiuvante. Contribuisce infine alla valutazione prognostica.

La storia della mastectomia si identifica con quella della lotta al cancro mammario e si intreccia con la Storia della Chirurgia, ricca di pagine straordinarie ma anche sconvolgenti, con i suoi periodi di fulgore come in epoca greca e romana ed i secoli bui del medioevo in cui l' arte chirurgica sarà ostacolata e dimenticata per rinascere faticosamente grazie alla medicina islamica, alla scuola medica salernitana, alle neonate università. Bisognerà attendere la metà del XIX secolo perché la chirurgia generale e di conseguenza quella specialistica possa cominciare ad affermarsi definitivamente. Lo farà per le scoperte, quasi contemporanee, della anestesia e dell' antisepsi che finalmente l'affrancheranno da quei vincoli che per millenni ne avevano limitato l'applicazione più che lo sviluppo: il dolore e la infezione.

Tra le patologie più evidenti e quindi capaci di attirare, fin dall'antichità, l’attenzione e l’impegno del chirurgo certamente ci saranno state quelle a carico della mammella, organo esterno per eccellenza ed in particolare il cancro. Malattia a lenta evoluzione che coinvolge progressivamente tutta la ghiandola e quindi i piani muscolari su cui poggia e poi la cute, l’areola, il capezzolo rendendosi sempre più evidente, in forme spesso impressionanti se non ripugnanti.

Riferimenti ad interventi di asportazione del seno, di mastectomia, si ritrovano sia pure con modalità diverse già agli albori della nostra civiltà. In Erodoto nel mito delle Amazzoni, le donne guerriero che si amputavano il seno per tendere meglio l’arco o ai tempi di Hammurabi, il re babilonese che visse 2250 anni a.C., nel più antico codice scritto ove l’articolo 198 commina la asportazione della mammella alla nutrice che abbia causato la morte del neonato allattato. La mastectomia, intesa come pena per le adultere, era praticata da alcune popolazioni indiane e sarà presente nella martiriologia cristiana come nel caso di S.Agata di Catania diventata poi protettrice della mammella che, per aver resistito alle profferte amorose del proconsole Quinziano, sarà condotta al supplizio con amputazione delle mammelle o come nel caso di S.Barbara sottoposta alla stessa mutilazione prima di essere decapitata dal suo stesso padre.

Nel mondo classico Ippocrate che descrisse con grande chiarezza anche il cancro della pelle, dell’utero e del retto spiegò quello della mammella con la sua teoria umorale. Il cancro era una malattia sistemica causata da un eccesso di bile nera. Si poteva manifestare come una forma aperta o ulcerata per la quale egli raccomandava l’applicazione di paste caustiche o come una forma chiusa che non andava trattata in quanto comunque fatale. Quindi proibizione della pratica chirurgica. Sulla stessa linea teorica si pose anche il grande medico romano Celso che però praticava la mastectomia, ma solo in casi eccezionali, eseguendo un intervento di asportazione sia della massa tumorale che delle parti circostanti sane. Galeno di Pergamo, vissuto a Roma nel primo secolo dell’era cristiana, sarà la più grande autorità medica per quasi 1500 anni; partendo dalla teoria ippocratica considerò il cancro mammario come una malattia generale aggiungendo però che essa veniva influenzata da un fattore predisponente, diatesis scirrosa, capace di favorire l’eccesso di bile nera. La terapia che prescriveva era coerente con le sue teorie: la malattia dovuta a squilibrio umorale generale andava trattata soprattutto con terapia generale dietetica e igienica. Al tumore in sede locale riservava comunque la terapia chirurgica, da praticare alle prime manifestazioni e con modalità radicale, anche se non riconosceva all'intervento nessuna possibilità di modificare una prognosi comunque infausta.

Galeno raccomandava quindi una mastectomia precoce e radicale pur ritenendo nulle le possibilità di guarigione. Ai nostri occhi ciò potrebbe sembrare incoerente in considerazione dell'importanza che la oncologia moderna attribuisce alla precocità della diagnosi ed alla radicalità dell'intervento nel modificare la prognosi del cancro mammario. In realtà la spiegazione è legata al diverso concetto di fase precoce. Per quei chirurghi essa rappresentava il momento iniziale della manifestazione del tumore (ma che per rendersi evidente clinicamente doveva essere ad uno stadio già avanzato). Per noi invece la precocità corrisponde a quella fase in cui il tumore, piccolo ancora pochi mm, può essere svelato, grazie alle sofisticate apparecchiature che impieghiamo, molto tempo prima che diventi manifesto clinicamente e quindi alla ispezione o alla palpazione della mammella.

Qualche perplessità potrebbe suscitare anche il diverso orientamento nei confronti della mastectomia ritenuta da alcuni chirurghi necessaria, da altri inutile, da altri addirittura dannosa. Ricordando che un tumore mammario avanzato può diventare mostruoso nelle dimensioni o peggio può ulcerarsi e dare luogo ad emorragie ed infezioni maleodoranti è probabile che fossero questi quadri clinici quelli più frequenti ed usuali nelle epoche antiche.

Per ciò stesso rappresentavano situazioni disperate in cui l'intervento si rendeva necessario. Peraltro un tumore così avanzato di regola ha una prognosi infausta e ciò spiega perché molti chirurghi ritenevano l’intervento inutile. A quei tempi la mastectomia, di per sé brutale e fortemente cruenta come tutte le amputazioni, veniva praticata senza anestesia e con assenza delle più elementari norme igieniche il che rendeva l’intervento frequentemente mortale. Per questo da molti chirurghi veniva ritenuto esclusivamente dannoso.

Nel medioevo la medicina, come tante altre scienze, diventa appannaggio quasi esclusivo dei religiosi, soprattutto di alcuni ordini monastici in particolare benedettini. In quest'epoca si torna alla antica credenza che la malattia rappresenta una sorta di punizione divina contro la quale più che ricorrere alle cure è necessario rivolgere atti di devozione ai Santi, nel caso della mammella a S.Agata. Secondo i precetti galenici ed ippocratici si fa ricorso anche a blandi medicamenti utilizzando gli estratti delle piante officinali, campo nel quale eccellono i monaci grandi esperti nel campo dell'erboristeria. La chirurgia, di per sè cruenta e straziante perchè praticata senza anestesia e in assenza dei requisiti igienici minimi, ritorna nelle mani delle figure minori, dei chirurghi a 'veste corta' dei cerusici, norcini, ambulanti che percorrendo le campagne raggiungono anche i villaggi più sperduti. Contribuisce allo svilimento della chirurgia, ma anche della medicina il fatto che l'apprendimento e la pratica di queste attività vengono scoraggiate e in alcuni casi fermamente proibite dalla Chiesa preoccupata perchè il rigore della Regola benedettina, che aveva caratterizzato la vita monastica dell'VIII e IX secolo, è sempre più sconvolta da interessi extra spirituali e in particolare dall'esercizio dell'attività medica a fine di lucro.

Attegiamento ostile non nei confronti della medicina o della chirurgia ma di quella parte del Clero che si sta allontanando dai valori mistici e trascendenti che avevano caratterizzato la vita ecclesiastica dei primi secoli del medioevo. Le restrizioni quindi non riguardano i laici ma in una società in cui il Clero rappresenta la parte più colta e in cui il Monastero o la Cattedrale ancor più del Castello costituiscono il punto di riferimento della popolazione rurale, esse inevitabilmente rallentano lo sviluppo della medicina.

Fortunatamente nella stessa epoca fioriscono scuole di pensiero alternative. La nascente Scuola Medica Salernitana restituisce dignità alla chirurgia ed alcuni dei suoi grandi Maestri come Trotula de Ruggero o Rogerio Frugardi, trattano anche le malattie della mammella. Nel mondo islamico Abulcasis eccellente chirurgo in molti campi tratta il cancro mammario con una amputazione ampia da effettuarsi anche in presenza di un piccolo tumore. Permane comunque in tutti costoro la convinzione della inutilità dell'intervento in senso curativo. La nascita delle prime Università vede l'affermarsi di nuove figure, i Maestri di Anatomia e Chirurgia che affronteranno in modo diverso il cancro della mammella. Henri de Mondeville, chirurgo del re di Francia sosterrà che un cancro presente in una zona del corpo quale il seno o la coscia ove è facilmente accessibile deve essere asportato, laddove invece è di vecchia data o di grandi dimensioni o difficilmente agggredibile deve essere lasciato ma ammetterà di non essere mai riuscito personalmente a guarire un cancro della mammella, né di aver avuto conoscenza di altri che lo abbiano fatto. Lanfranco da Milano considerato il fondatore della chirurgia francese, e Guy de Chauliac, chirurgo personale di alcuni pontefici ad Avignone, ribadiranno gli stessi concetti. Analogo pessismismo caratterizzerà l'approccio a questa patologia anche da parte dei grandi anatomisti-chirurghi del XVI secolo come Gabriele Falloppia o Girolamo Fabrici d'Acquapendente. Ambroise Parè originariamente cerusico poi diventato chirurgo di Carlo IX re di Francia individuerà il collegamento tra cancro e stazioni linfatiche, scoperta che passerà sotto silenzio e sarà presto dimenticata.

Alla fine del secolo ed in quello successivo l’atteggiamento diventa più favorevole alla terapia chirurgica e ciò stimola l'inventiva di alcuni chirurghi che mettono a punto diverse tecniche ma soprattutto strumenti particolari atti a consentire una mastectomia veloce ed esangue. Si inventano particolari pinze da trazione, uncini e ghigliottine capaci di sezionare la mammella rapidamente, torchi per comprimerne il sanguinamento. Sembrano, e forse sono, strumenti di tortura ma indispensabili alla rapidità richiesta dall'intervento, che doveva essere eseguito in circa 5-10 minuti, per limitare in qualche misura lo strazio di una mastectomia praticata senza anestesia.

Ancora nel XVIII secolo rimane in auge la teoria galenica di derivazione ippocratica che vuole la malattia cancerosa come legata al ristagno ed alla coagulazione dei fluidi nell’organo, causa locale o al disordine generale dei fluidi corporei causa sistemica.

Sarà Henri Francois le Dran (1685-1770), chirurgo capo dell'Hopital de la Charité a Parigi a fare piazza pulita di queste teorie umorali elaborandone una nuova per la quale il cancro mammario è una malattia che si sviluppa localmente e che successivamente diffonde lungo le vie linfatiche ai gangli ascellari che quindi vanno asportati insieme alla mammella. La sua teoria avrà un valido appoggio anche da parte di Jean Louis Petit grande chirurgo francese suo contemporaneo. Entrambi però prescrivevano, forse per limitare i tempi operatori, che venisse salvaguardata la cute ed il capezzolo e ciò, ai nostri occhi e per le nostre ben più avanzate conoscenze, è un errore grave. Spetta loro comunque un posto importante nella storia della chirurgia senologica.

Ancora una volta alcune intuizioni geniali precorrono i tempi ed evidenti limiti culturali e scientifici, ancor prima che tecnici, ne limitano l'applicazione. Trascorrerà ancora un secolo prima che la scoperta dell’anestesia da parte di Horace Wells e William Green Morton, della antisepsi con gli studi di Ignaz Philipp Semmelweis e Joseph Lister, la individuazione da parte di Rudolf Virchow della cellula come unità fondamentale dell’organismo (e quindi il sostituirsi della teoria cellulare della malattia al posto della teoria umorale ippocratica), contribuiranno alla nascita della Chirurgia Moderna. In particolare l'anestesia permetterà di dedicare tempi adeguati agli interventi, che diventeranno sempre più articolati, complessi e sicuri. Anche in campo senologico, ove comunque la prognosi del cancro rimarrà infausta continuando ad alimentare il generale pessimismo.

Uno dei più grandi chirurghi del XIX secolo sir James Paget (1814-1899) professore di Chirurgia al St. Bartholomew’s Hospital di Londra e considerato uno dei massimi esperti di malattie della mammella e scopritore della malattia che prende il suo nome, giungerà all’amara conclusione che non è conveniente far correre il rischio di un intervento alla paziente affetta da cancro. Conclusione basata su una casistica personale di 235 casi gravati dal 10% di mortalità operatoria ma soprattutto dalla totalità di recidiva entro otto anni. Con la ulteriore considerazione che nel caso dei carcinomi particolarmente duri, scirrosi, le pazienti non operate erano sopravvissute più a lungo di quelle trattate, esattamente come aveva sostenuto Ippocrate qualche millennio prima. Peraltro Paget ebbe la brillante intuizione della importanza dei fattori ereditari e costituzionali nella malattia, della relazione tra gravità della stessa ed età della paziente, del coinvolgimento del sistema ematico nella diffusione delle metastasi, della possibilità che la malattia fosse 'sistemica. Un elemento nuovo e di grande interesse viene introdotto da Charles Moore che il 18 maggio del 1867 presenta alla prestigiosa Royal Medical & Chirurgical London Society un lavoro in cui avanza l’ipotesi che il riformarsi del tumore è in realtà legato ad una insufficiente asportazione dello stesso nel corso del primo intervento. Pertanto propone che la mastectomia sia il più possibile estesa e comprenda anche i muscoli pettorali e le strutture linfatiche.

Teoria che sarà contestata da un altro chirurgo americano, Samuel D. Gross, che sosterrà interventi più limitati e tendenti a risparmiare cute muscoli e linfonodi. Ma già suo figlio, Samuel W.Gross, altro eminente chirurgo sarà di parere completamente opposto.

Alla fine dell '800 esiste quindi ancora una certa confusione ed un certo disorientamento. La soluzione arriva con William Stewart Halsted e con la sua proposta di una mastectomia radicale che prevede l'asportazione in blocco della mammella, del piano muscolare su cui poggia costituito dai muscoli grande e piccolo pettorale e dalla catena linfatica ascellare In realtà Halsted e Willie Meyer, che contemporaneamente ed autonomamente giungono ad analoghe conclusioni, riprendono concetti antichi di radicalità ma possono supportarli con le conoscenze dell'epoca sulla storia naturale della malattia che individua nel cancro della mammella una malattia locale che soltanto in un secondo tempo diventa generale diffondendosi per via linfatica alle ghiandole ascellari e quindi a tutto l’organismo. È questa l'ipotesi che sostiene l'impianto teorico di un intervento certamente mutilante ma necessario ad eradicare completamente la massa neoplastica prima che diffonda metastasi.

I risultati danno ragione a questa impostazione. Per altro Halsted, Professore di chirurgia alla Johns Hopkins University di Baltimora ottiene risultati brillanti anche per la sua meticolosità nel preparare un ambiente rigorosamente asettico in cui operare (Halsted è l’inventore dei guanti chirurgici) e nel curare nei minimi dettagli la preparazione del paziente all’intervento.

Nell'arco della tormentata storia della mastectomia questi risultati apparivano straordinari e contribuirono alla diffusione planetaria di questa tecnica. Ma la stesso Autore ebbe modo di sottolineare che la elevata percentuale di prognosi infauste sollevava alcuni dubbi che richiedevano ulteriori approfondimenti.

Comunque l'intervento di Halsted rappresentò un dogma chirurgico per oltre 50 anni e cominciò ad essere messo in discussione solo intorno alla metà del XX secolo. Nel senso che alcuni chirurghi come J.A.Urban, ritenendolo insufficiente, proposero di allargare la dissezione ascellare anche ai linfonodi situati lungo l'arteria mammaria interna posta nella gabbia toracica a ridosso della Pleura che Dahl-Iverson e Tobiassen nel 1969 estesero ulteriormente ai linfonodi della regione sopraclavicolare per arrivare a Prudente che nel 1949 associava alla mastectomia addirittura l' amputazione dell’arto superiore omolaterale. Interventi devastanti che furono fortunatamente abbandonati appena si dimostrò come in realtà non dessero alcun vantaggio in termini di sopravvivienza rispetto alla mastectomia radicale di Halsted. Peraltro in quegli anni la Chirurgia plastica cominciava a mettere a punto alcune valide tecniche di ricostruzione della mammella capaci quindi di riparare le ampie demolizioni legate alla mastectomia radicale.

Era un momento in cui andava affermandosi con sempre maggiore vigore il principio del massimo rispetto dovuto alla integrità fisica della donna e quindi alla sua femminilità. Nel 1948 Patey e nel 1965 Madden proposero interventi modificati rispetto a quello di Halsted ma capaci di ottenere le medesime percentuali di successo: il primo risparmiava il muscolo grande pettorale ed il secondo risparmiava entrambi i muscoli pettorali. Negli anni '70 Umberto Veronesi dell'Istituto Tumori Milano mise a punto l’intervento di quadrantectomia che si limita ad asportare esclusivamente il quadrante di mammella contenente il tumore associando all’intervento la exeresi della catena linfatica ascellare e la irradiazione del parenchima residuo. Al momento lo stesso Autore propone interventi ancora meno mutilanti di Tumorectomia e, per quanto riguarda i linfonodi di asportazione del solo linfonodo sentinella.

Le attuali conoscenze e la revisione critica di migliaia di casi trattati in tutto il mondo giustificano questo atteggiamento conservativo. Non ha senso praticare di principio un intervento mutilante nei tumori scoperti in fase iniziale in quanto potenzialmente già metastatizzati. Appare più logico invece limitarsi alla asportazione della neoplasia lasciando integre le strutture vicine, compresi i linfonodi quando non coinvolti (come riesce ad evidenziare lo studio anatomo patologico estemporaneo del linfonodo sentinella) facendo seguire all’intervento una idonea terapia adiuvante.

Per la parte superiore



Source : Wikipedia