Infezione

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Inviato da murphy 02/03/2009 @ 13:04

Tags : infezione, malattie, salute

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Infezione

Infezione primaria

Con il termine infezione si intende la penetrazione e la moltiplicazione di microrganismi (virus, batteri, miceti, protozoi, metazoi) in un macrorganismo (pianta, animale, uomo). L'infezione è la premessa per una malattia infettiva.

In questa sezione rientrano ad esempio situazioni climatiche, ma anche situazioni socio economiche dell'area in cui microrganismo e ospite si trovano.

Solo l'ultima delle tre elencate è chiamata malattia infettiva.

Di solito, dopo una fase manifesta, in un'infezione primaria si sviluppa una certa immunità contro il germe responsabile. Da infezioni ripetute con lo stesso tipo di germe non si sviluppa più una malattia infettiva, ma l'infezione rimane muta, non apparente.

Malauguratamente questo processo richiede tempo (da giorni a settimane). Se il microrganismo è molto contagioso e patogeno, l'individuo colpito perde la vita prima. Se invece resiste finché si sono formati anticorpi specifici, il sistema immunitario lo guarisce. Un'infezione primaria può quindi diventare critica.

Un'infezione susseguente (ripetuta), con lo stesso germe o non si nota neppure o a malapena: gli anticorpi ancora in circolazione e le cellule di memoria (stoccati nei linfonodi) per la loro rapida produzione identificano e marcano i microrganismi entro poche ore. Così possono essere distrutti e smaltiti dalle cellule specializzate in questo mestiere prima che possono danneggiare l'organismo. Questa si chiama "immunità".

In una vaccinazione attiva si "infetta" un macrorganismo con un determinato microrganismo (o pezzetti di questo) resi (per intervento umano) incapaci di moltiplicarsi. Il sistema immunitario fortunatamente non lo sa e mette in moto tutti i processi specifici per identificare e marcare questo germe "eunuco". Il paziente sentirà probabilmente leggeri sintomi della reazione immunitaria (mal di testa, sovratemperatura, leggero disagio generale) ma visto che il germe non si propaga non avrà altri sintomi. In breve: la vaccinazione attiva è la simulazione di un'infezione.

In una "vaccinazione passiva" si iniettano a scopo terapeutico (non preventivo) degli anticorpi specifici in un organismo. Marcano il tipo di microrganismi per il quale sono destinati (p.es. tetano) e facilitano così la sua neutralizzazione. Per certi germi si può eseguire contemporaneamente una vaccinazione attiva (come prevenzione) e una vaccinazione passiva in caso di una sospettata infezione (p.es. tetano).

Il latte materno contiene anticorpi delle infezioni e vaccinazioni che la madre ha subito. Durante il periodo di allattamento questo è un'ottima protezione contro tante infezioni. Il latte materno contiene quindi un largo spettro di "vaccini passivi".

Malauguratamente l'effetto di vaccinazioni passive (con anticorpi) garantisce immunità per poco tempo (settimane). Visto che non si formano cellule memoria, l'immunità sparisce con la disintegrazione degli anticorpi in circolazione.

La prevenzione e cura delle infezioni è stato per migliaia di anni il nodo cruciale ed irrisolto della medicina. Solo poche generazioni fa si è cominciato a comprendere l'eziologia e il meccanismo di diffusione di quelle malattie che fino ad allora erano state considerate incurabili e che avevano causato milioni di morti come la peste bubbonica, il vaiolo, il tetano, la malaria ed altre. L'importanza anzitutto delle condizioni igieniche venne riconosciuta in tutta la sua portata dal medico ungherese Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865).

Se come testo seguente leggete la "storia della medicina", ricordatevi che questa storia in molti paesi del terzo mondo non è ancora iniziata!

Più avanti si riconobbe come misura medica l'importanza della battaglia contro i vari parassiti come artropodi, pulci, pidocchi, vermi intestinali (elminti).

Rimanevano (alle nostre latitudini) le problematiche (e l'alta mortalità) delle malattie infettive infantili e di diverse malattie come p.es. la tubercolosi e il vaiolo per quanto riguardava gli adulti. In questo settore, la medicina accademica fece un grande progresso con lo sviluppo e l'introduzione delle vaccinazioni non solo degli uomini ma anche del bestiame (e recentemente anche degli animali domestici); questo riduceva notevolmente anche le zoonosi (infezioni tramite gli animali come "vettori"). La comprensione, la pratica medica negli esseri umani e l'avvio della ricerca scientifica nel campo delle vaccinazioni (da vaccino, ovvero di vacca) si devono al medico inglese Edward Jenner (1749-1823) il quale per questa scoperta venne nominato membro della Royal Society (si ricorda per inciso che il premio Nobel viene assegnato solamente dal 1901).

L'efficacia di muffe e piante pare fosse nota già agli albori della civiltà, ma la storia vera e propria degli antibiotici e della loro comprensione inizia con la scoperta della penicillina (1928), l'uso di questa muffa permise ad Alexander Fleming (1881-1955) e poi a tutti noi di salvare milioni di vite umane e naturalmente di avviare il filone di ricerca relativo. Lo scienziato scozzese riceve per questo il Premio Nobel per la medicina nel 1945. I primi antibiotici sintetici erano dei sulfonamidi e il noto SALVARSAN contro la sifilide. Più tardi (intorno agli anni 1940) furono scoperti gli "antibiotici" a base di miceti che riuscivano (e riescono) a combattere efficacemente le infezioni batteriche.

Malauguratamente mancano ancora farmaci altrettanto potenti per le infezioni virali (p.es. epatite), protozoiche (p.es. malaria) e micetiche (p.es. tinea pes). Ci sono una manciata di sostanze note (virostatici, antiprotozoiche, fungicidi) ma con campi d'impiego ridottissimi.

Cominciando pian piano a capire il ruolo del sistema immunitario, si fanno anche piccoli progressi nella sua stimolazione, p.es. con gli interferoni.

Anche le capacità cliniche per interventi sintomatici e palliativi sono notevolmente migliorate e non sono da trascurare: possono spesso prolungare il tempo di resistenza dell'organismo contro una prima infezione e danno così il tempo necessario al sistema immunitario per organizzare delle difese efficaci.

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Infezione ospedaliera

Per infezione ospedaliera si deve intendere: "l'acquisizione di una patologia infettiva, all'interno di una struttura ospedaliera". Vengono definite anche infezioni nosocomiali. L'OMS le definisce INFEZIONI CORRELATE ALL'ASSISTENZA (ICA) assimilando nel concetto due aspetti fondamentali: 1)questre infezioni avvengono anche in ambienti non ospedalieri come RSA (Residenze Per Anziani), Ambulatori Specialistici vari, Comunità terapeutiche psichiatriche ecc. 2)l'infezione avviene quasi sempre tramite il CONTATTO tra FONTE - VEICOLO - OSPITE Il veicolo più frequente sono le mani degli operatori, coinvolte in tutte le pratiche terapeutiche ed assistenziali.

Le infezioni ospedaliere sono una delle cause dei disturbi iatrogeni e sono generalmente causate da microrganismi opportunistici, presenti nell’ambiente, che di solito non danno luogo ad infezioni, ma possono provocarle in pazienti immunodepressi (immunicompressi) sia durante il ricovero sia dopo la dimissione.

Per affrontare l’aumento delle infezioni ospedaliere e dell’inefficacia della terapia antibiotica verso tutti quei microrganismi multiresistenti impiegano nelle sale operatorie, in Svezia è stato messo a punto un nuovo tipo di flusso laminare mobile che investe il sito chirurgico e il tavolo portaferri con un flusso d’aria ultrapulita riducendo la carica batterica fino a 95 % tramite filtri Hepa senza interferire con il sistema di ventilazione esistente. Nella Clinica Universitaria di Uppsala, il tasso di infezione dei pazienti operati è sceso da 5,5% a meno di 0,5%.

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Citomegalovirus

Infezione di un CMV ad un pneumocita del polmone.

Il citomegalovirus (CMV o HHV-5) è un virus che entra in alcuni tipi di cellule del nostro organismo dentro le quali si replica in modo parassitario e le porta alla morte. Appartiene alla stessa famiglia alla quale appartiene il virus dell'herpes labiale e genitale, della varicella, della mononucleosi infettiva (virus di Epstein-Barr).

Viene contratta nell'infanzia e nell'adolescenza, ma anche in età adulta. Sono sede di infezione primaria multipla le cellule epiteliali, le mucose, i linfonodi. Permane in forma latente per tutta la vita nel sangue periferico, nell'epitelio dei tubuli renali e nell'epitelio delle ghiandole salivari.

È spesso asintomatica (sia primaria che ricorrente), o con sintomi modesti: febbre persistente, mialgia, adenomegalia, linfoadenopatia (prima simil mononucleosica). Si riscontrano invece forme gravi negli immunocompromessi (come gli affetti da AIDS e i soggetti trapiantati in terapia immunosoppressiva) con coinvolgimento di vari organi: polmoniti, epatiti, coliti, esofagiti, nefriti. Nei malati di AIDS ha una localizzazione oculare, (retinite da CMV). Per coloro che subiscono un trapianto può causare polmonite intersiziale.

Si trasmette tramite secrezioni contaminate, trapianti di tessuti infetti, sangue, rapporti sessuali. Durante la gravidanza, soprattutto nel primo trimestre di gestazione, l'infezione primaria può causare aborto o gravi danni al feto.

Tramite farmaci quali ganciclovir, valganciclovir e foscarnet (inibitori della sintesi di DNA virale) da qualche tempo in via sperimentale apparentemente con buoni risultati si effettuano infusioni di immunoglobuline alle gestanti infette (si veda articolo del Prof. Nigro nel New England Journal of Medicine del settembre 2005). In particolare vengono effettuate a Genova, al Gaslini, e a Padova presso l'Istituto di Malattie Infettive.

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Malaria

Un francobollo per la campagna contro la malaria

La malaria (detta anche paludismo) è una parassitosi, ovvero una malattia causata da parassiti, provocata da protozoi del genere Plasmodium (Regno Protista, Phylum Apicomplexa, Classe Sporozoea, Ordine Eucoccidiida). Fra le varie specie di parassita Plasmodium quattro sono le più diffuse, ma la più pericolosa resta la Plasmodium falciparum con il più alto tasso di mortalità fra i soggetti infestati. Il serbatoio del parassita sono gli individui infettati cronicamente. I vettori sono zanzare del genere Anopheles. La malaria è la più diffusa fra tutte le malattie parassitarie, mostrandosi come una malattia febbrile acuta che si manifesta con segni di gravità diversa a seconda della specie infettante. La sua diffusione attuale non si limita alle aree tropicali dell'America del sud, dell'Africa e dell' Asia, ma anche sporadicamente negli USA e in altri paesi industrializzati per via del turismo effettuato nelle zone endemiche.

La malaria, secondo studi che hanno verificato la presenza del morbo anche negli scimpanzé, avrebbe infettato l'umanità per oltre 50.000 anni. Le prime testimonianze verificate le troviamo nel 2700 a.C. in Cina, mentre la prima descrizione del quadro clinico della malaria risale a Ippocrate che nelle Epidemie e negli Aforismi descrive la tipica febbre intermittente.

Lo sviluppo della malaria in seguito si spostò verso l'Italia, dove la sua diffusione venne ostacolata dall'abilità dei Romani nel curare i campi agricoli ed alle loro opere di bonifica. Nel V secolo d.C. si è vista la prima evidenza storico-archeologica dell'arrivo in Europa del Plasmodium falciparum, dagli scavi della Necropoli dei bambini di Lugnano in Teverina, nei pressi di una villa romana della media valle del Tevere. Quando l'impero romano perse i suoi antichi fasti i focolai fecero nuovamente la loro comparsa che comportò una lunga opera di bonifica fino al Medioevo.

L'etimologia di "malaria" deriva da un termine medievale italiano "mal aria" ovvero cattiva aria mentre il termine "paludismo" deriva dalla convinzione che la malattia fosse provocata dai miasmi provenienti dalle zone paludose. Questo termine venne utilizzato nel settecento anche fuori dall'Italia per descrivere una febbre che compariva solo d'estate e che era spesso mortale.

Il primo medico che intuì il coinvolgimento delle zanzare nella diffusione della malattia fu Giovanni Maria Lancisi. Alla fine del 1800 in Italia si avevano 15.000 morti all'anno per malaria, con febbri estivo-autunnali, soprattutto nel Sud. La malaria in Italia è stata eradicata intorno agli anni '50. Nel 1880 Alphonse Laveran, a Costantina in Algeria, osservò per primo il parassita nelle cellule del sangue periferico umano delle persone che soffrivano di tale malattia. Egli propose che la causa del morbo fosse causato da quel protozoo, intuizione che gli valse il premio nobel per la medicina nel 1907 . Ettore Marchiafava e Angelo Celli, un anno dopo a Roma, lo studiarono e lo chiamarono Plasmodium.

Nel 1885 Camillo Golgi (Nobel 1906), a Pavia, dimostrò l’associazione tra periodicità delle febbri malariche e ciclo del plasmodio. Riuscì a provare come i due diversi tipi di febbre malarica, la terzana e la quartana, fossero provocati da due distinte specie di plasmodio: Plasmodium vivax, responsabile della terzana benigna, e Plasmodium malariae, responsabile della quartana. Nel 1889 dimostrò che gli attacchi febbrili si verificavano nel momento in cui gli sporozoiti (stadio del ciclo del plasmodio) rompevano i globuli rossi e si liberavano nel circolo sanguigno. Ettore Marchiafava, Angelo Celli, Amico Bignami e Giuseppe Bastianelli, a Roma, dimostrarono l’esistenza del Plasmodium falciparum, responsabile della terzana maligna. Nel 1894 Patrick Manson, in Cina, ipotizzò per primo che il Plasmodium fosse trasmesso all'uomo da una zanzara. Questa tesi fu dimostrata nel 1897 da Ronald Ross (Nobel 1902), in India.

Nel 1898 Giovanni Battista Grassi, a Roma, identificò il vettore della malaria, gli Anopheles, e ottenne la prima trasmissione sperimentale. Nel 1899 descrisse il ciclo completo delle varie specie di Plasmodium. Nel 1905, Carlos Chagas, che per primo aveva notato e studiato la trasmissione intradomiciliare del plasmodio, organizzò all'età di 26 anni, e mise in atto a Itatinga, nell'interno dello stato di São Paulo (Brasile), la prima efficace campagna di profilassi antimalarica nella storia. Al 1925 risale la realizzazione a Roma della Stazione Sperimentale per la Lotta Antimalarica diretta dall'italiano Alberto Missiroli e dall'americano Lewis Hackett. Studi recenti hanno dimostrano come i parassiti possano causare ricadute della malattia.

La malaria è la più importante parassitosi e la seconda malattia infettiva al mondo per morbilità e mortalità dopo la tubercolosi, con 500 milioni di nuovi casi clinici all’anno (90% in Africa tropicale) e 1 milione di morti all’anno,anche se ricerche hanno stimato un numero più elevato di morti(per lo più bambini africani al di sotto dei cinque anni); anche se molti casi non sono documentati. Il 40% della popolazione mondiale vive in zone endemiche costituite da aree tropicali e subtropicali e che si trovano ad un'altitudine minore di 1800 metri. Ogni anno circa 10,000-30,000 viaggiatori europei e americani si ammalano di malaria. Le donne incinte sono particolarmente soggette a tale malattia e malgrado gli sforzi per ridurre la trasmissione aumentando il trattamento, l'effetto avuto non corrisponde a quello sperato. La sua frequenza è dovuta ad una serie di fattori fra le quali le condizioni climatiche favorevoli e al numero di soggetti portatori di gametociti nel sangue periferico umano si trovino nell'area, anche se è molto complesso uno studio esatto visto l'entità delle zone coinvolte.

Poiché la malaria in Italia è stata eradicata, non se ne hanno casi autoctoni. Tutti i casi che si registrano in Italia sono importati da turisti o da immigrati provenienti dalle aree endemiche, e si manifestavano almeno 100 casi ogni anno fino al 1985. Per quanto riguarda i casi registrati internamente al paese nel 1970 l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) dichiarò l'Italia come zona indenne dal pericolo della malaria. Gli eventi da quell'epoca si sono molto ridotti; solo nel 1962 è stato segnalato in Sicilia un caso autoctono di malaria da P.vivax, quasi 40 anni dopo l'ultimo caso registrato. Recentemente si verificano soltanto eventi sporadici soprattutto nelle regioni centro-meridionali e insulari. Poiché i sintomi della malaria sono aspecifici e la diagnosi e il trattamento devono essere tempestivi, la malaria deve essere sospettata in tutti i pazienti febbrili di ritorno dai tropici.

Questa è una classificazione a grandi linee, perché l'epidemiologia della malaria e i "pattern" di farmaco-resistenza variano molto, spesso anche a distanza di pochi chilometri, e sono in continua evoluzione, a causa dell'impiego intensivo e spesso improprio dei farmaci antimalarici, ma anche influenzati da sconvolgimenti ecologici e disastri naturali (per esempio uragani e tifoni). Inoltre, va considerata la recente comparsa di meflochino-resistenza nelle zone silvestri al confine tra Thailandia e Birmania e Thailandia e Cambogia.

Il "pattern" geografico influenza le caratteristiche epidemiologiche.

Il decorso classico dei sintomi nella malaria è un ciclo che prevede oscillazioni termiche e quindi brividi improvvisi (1-2 ore) che avvengono quando la temperatura corporea sale, seguito dall' irrigidimento e dalla febbre, anche se la persona non avverte la sensazione di calore e anzi prova benessere anche se la febbre può arrivare a superare i 40 gradi(2-7 ore). L'ultima fase è la una sudorazione eccessiva (2-3 ore), quando la temperatura scende. Il ciclo, che non osserva quasi mai intervalli regolari, dura dalle quattro alle sei ore e si ripete ogni due giorni nella P. vivax e P. ovale, mentre ogni tre per P. malariae.

La P. falciparum può mostrarsi con febbre ricorrente ed alta ogni 36-48 ore o una febbre meno pronunciata e quasi continua. Per ragioni ancora sconosciute, ma che possono essere collegate con l'alta pressione intracranica, bambini affetti da malaria mostrano una postura anormale, un segno che indica danni al cervello molto gravi. La malaria severa può progredire estremamente velocemente e causare la morte in poche ore o in qualche giorno, ed è causata dalla P. falciparum da 6 a 14 giorni dopo l'infezione.

La diagnosi di specie è importante perché la malaria da P. falciparum è potenzialmente mortale.

La forma infettante del plasmodio è lo sporozoita il quale è presente all'interno delle ghiandole salivari di zanzare femmine appartenenti al genere Anopheles da cui vengono inoculati nell'ospite durante il pasto di sangue. Le Anopheles labranchiae, A. superpictus, A. maculipennis, A. atroparvus erano le zanzare vettore in Europa prima dell’eradicazione. Attualmente le specie coinvolte nella trasmissione sono: Anopheles gambiae e A. funestus in Africa equatoriale; Anopheles culicifacies, A. minimus e A. maculatus in Asia; Anopheles darlingi e A. acquasalis in America del Sud. Il numero di sporozoiti rilasciati dalla zanzara è alquanto variabile ma si ritiene che possa raggiungere un massimo di 100 per il Plasmodium falciparium. Dopo una breve permanenza nel circolo ematico, entro 45 minuti dal pasto ematico gli sporozoiti invadono gli epatociti (cellule del fegato), per i quali hanno un tropismo elevato. A questo punto, all'interno dell'epatocita inizia la prima fase di moltiplicazione asessuata (fase esoeritrocitaria ovvero esterna ai globuli rossi) detta anche schizogonica. Tale fase ha una durata variabile a seconda della specie in quanto va dai 5-7 giorni per P. falciparum a circa 15 per P. malariae e determina la formazione d'uno schizonte, che si rompe e che a seguito della lisi dell'epatocita, riversa in circolo migliaia di merozoiti mononucleati, che vanno ad infettare gli eritrociti (il più delle volte un merozoita per emazia ma in alcune infezioni da P. falciparum si può arrivare fino a 4). All'interno delle emazie (fase intraeritrocitaria) comincia un nuovo ciclo di riproduzione asessuata . Il merozoite, infatti, si muta in trofozoite (forma vegetativa) morfologicamente distinguibile in trofozoite immaturo (con una forma ad anello) e maturo (con citoplasma più allargato ed accumulo di emozoina). Successivamente il trofozoite si trasforma in uno schizonte di dimensioni più piccole rispetto a quelli intraepatocitari e contenenti in genere fino ad un massimo di 24 merozoiti. I merozoiti, dopo la rottura dello schizonte, determinano la lisi della membrana del globulo rosso infettato e si riversano in circolo pronti ad infettare nuove emazie ed ad iniziare un nuovo ciclo riproduttivo. Tale ciclo risulta essere regolare ed, in particolare, dura 48 ore per P. falciparum, P. vivax e P. ovale, e 72 ore per P. malariae. Durante la rottura dei globuli rossi vengono rilasciate sostanze pirogene (vedi sezione relativa alla patogenesi) che determinano la comparsa dei classici picchi febbrili qualora le infezioni degli eritrociti siano diventate sincrone. Nelle infezioni da P. vivax e P. ovale alcuni degli sporozoiti possono persistere quiescenti nelle cellule epatiche (ipnozoiti, forme "dormienti") e rimanere in tale stato per mesi od anni per poi potersi riattivare ciclicamente determinando la comparsa di ricadute. Un fenomeno analogo può presentarsi anche nel caso di P. falciparum e P. malariae solo che in tali casi la causa consiste nella persistenza, nel circolo ematico, d'una parassitemia troppo bassa per poter essere rivelata. Dopo vari cicli alcuni trofozoiti si differenziano in forme eritrocitarie sessuate (gametociti). Sono queste le forme che permettono il mantenimento del ciclo del plasmodio nell'ambiente: l'uomo è il serbatoio dei gametociti da dove pescano le zanzare. Il microgametocita (maschio) e il macrogametocita (femmina) vengono ingeriti dall’Anopheles alla puntura di un individuo infettato, durante un nuovo pasto ematico. Il ciclo sessuato nella zanzara è detto sporogonico. Nello stomaco dell’insetto, i gametociti escono dal globulo rosso che li ospita: il nucleo del microgametocita subisce varie divisioni mitotiche e forma otto microgameti maschi, flagellati. I macrogametociti, invece, non vanno incontro a processi di divisione e, comunque, la loro popolazione è più ampia d quella dei microgametociti. Un microgametocita flagellato penetra nel macrogametocita e successivamente, dopo una fase di meiosi, si forma lo zigote che poi diventa più lungo e mobile (oocinete), invade la parete del medio intestino della zanzara, dove s'incista diventando un'oocisti. L'oocosti va incontro a riproduzione asessuata che determina la formazione di migliaia di sporozoiti allorquando l'oocisti è ormai matura. Successivamente l’oocisti si rompe e libera gli sporozoiti che raggiungono le ghiandole salivari della zanzara e vengono inoculati nell’uomo alla successiva puntura con reiterazione di tutto il ciclo. La fase di sviluppo all'interno della zanzara dura da 8 giorni ad un mese a seconda di vari fattori tra cui la specie infettante di plasmodio ed anche fattori climatici.

Nella maggior parte dei casi si mantiene un equilibrio tra infezione e risposta immunitaria. Nelle infezioni da P.falciparum l’equilibrio è precario: la malattia può precipitare in qualsiasi momento e la parassitemia aumentare in modo incontrollabile, provocando uno scompenso acuto multi-organo (MOF, “multi-organ failure”), o una subacuta progressiva emolisi intravascolare. In entrambi i casi si può avere la morte. La mortalità in un paziente non-immune e non trattato può arrivare fino al 20%. Le forme di malaria da P.falciparum sono più gravi perché il plasmodio infetta tutti gli eritrociti e provoca parassitemie più alte, a differenza di P.vivax e P.ovale che infettano i reticolociti (eritrociti giovani) e di P.malariae che infetta quelli vecchi. Nella malaria cerebrale, gli eritrociti parassitati vengono sequestrati nel microcircolo cerebrale, diventano più rigidi e indeformabili, aderiscono agli eritrociti sani, formando ammassi a forma di rosette, e agli endoteli dei capillari e delle venule cerebrali, e si impacchettano, ostruendone il lume. La citoaderenza è determinata da proteine che vengono espresse sulla membrana delle emazie parassitate. Di conseguenza si hanno congestione cerebrale e, in fasi avanzate, emorragie intraparenchimali. Alterazione della permeabilità dei vasi cerebrali è causata dalla produzione endogena di sostanze vasoattive (NO, TNF, IFNγ). L’anemia è di tipo emolitico, normocromico e normocitico. Possono aversi drammatici cali dell’emoglobinemia, durante gli attacchi acuti, per emolisi da rottura dei globuli rossi da parte degli schizonti. Gli eritrociti parassitati aderiscono a quelli sani e gli ammassi vengono insieme fagocitati e distrutti. L’anemia non è necessariamente proporzionale alla parassitemia. Gli eritrociti eventualmente trasfusi vengono distrutti più rapidamente. Si verifica diseritropoiesi (distruzione di eritrociti prima del loro rilascio dal midollo osseo) e sequestro di ferro, poiché il TNF stimola la fagocitosi e deprime l’eritropoiesi.

Nelle aree endemiche i bimbi sono protetti per i primi 6 mesi dall’immunità passiva materna, data dagli anticorpi ereditati dalla madre, poi si ha una progressiva acquisizione di una "semi-immunità", per successive esposizioni alle infezioni del plasmodio. Si hanno ricorrenti attacchi di malaria, dall’età di pochi mesi fino a 5-10 anni, prima di raggiungere uno stato di semi-immunità. Molti bimbi soffrono di ritardo di crescita e altri muoiono. Se i bimbi sopravvivono, mantengono la semi-immunità per continue reinfezioni, per tutta la vita, finché risiedono in area endemica. La semi-immunità può calare temporaneamente durante la gravidanza (con conseguenza anche drammatiche, soprattutto nelle primigravide) e si attenua col tempo negli individui che abbandonano le zone endemiche (scompare dopo 2 anni di distanza). Questa viene considerata una semi-immunità perché durante la vita si hanno ugualmente ricorrenti episodi di parassitemia, di breve durata e bassa carica, per lo più asintomatici o paucisintomatici (con pochi sintomi). Mutazioni dell'emoglobina (S,C, beta e alfa talassemie), degli enzimi glucosio-6-fosfato deidrogenasi e piruvato chinasi, proteggono dalle forme gravi di malaria provocate da P.falciparum in portatori eterozigoti e nel caso dell'emoglobina C soprattutto in omozigosi. Le particolari proprietà delle catene dell'emoglobina e le condizioni di stress ossidativo provocate dell'infezione stessa, possono provocare l'emolisi degli eritrociti ostacolando la maturazione dei trofozoiti. Nonostante queste mutazioni siano dannose (quasi sempre in omozigosi sono letali), grazie alla protezione conferita nei confronti della malaria si trovano ad alte frequenze in popolazioni che vivono in zone endemiche (o ex endemiche) per malaria (bacino del mediterraneo, Africa sub-sahariana, sud-est asiatico). Tranne per l'emoglobina C,in queste popolazioni la frequenza delle mutazioni di resistenza è comunque destinata ad arrivare ad un valore di equilibrio (intorno al 15-20%) che rispecchia lo svantaggio dovuto alla letalità della mutazione ed il vantaggio rispetto alla malaria. Nelle zone non malariche, queste mutazioni generalmente sono molto rare o assenti poiché la loro letalità non è controbilanciata da effetti positivi. Un esempio molto interessante è quello dell'evoluzione dell'antigene eritrocitario Duffy, il recettore attraverso il quale i merozoiti di P. vivax penetrano il globulo rosso. Gli eritrociti che non hanno questo antigene (Duffy negativi) sono refrattari all’infezione da parte di quel plasmodio. In Africa occidentale, una mutazione che elimina l'antigene dalla superficie degli eritrociti ma che non ha altre conseguenze cliniche ha raggiunto (probabilmente in varie migliaia di anni) la frequenza del 100% e quindi la maggior parte degli abitanti dell'Africa centrale e occidentale non viene infettata da questa specie di plasmodio.

L’infezione da P. falciparum è detta febbre terzana maligna, quella da P. vivax e da P. ovale è detta febbre terzana benigna e quella da P. malariae è detta febbre quartana in base all'occorrenza di febbre intermittente. Quelle di febbre "terzana" e "quartana" sono definizioni fuorvianti, perché solo una minima parte dei casi di malaria si presenta con febbre intermittente, ogni 48 ore (terzana, ogni terzo giorno) od ogni 72 ore (quartana, ogni quarto giorno). La febbre terzana si vedeva in Europa nelle zone endemiche per il P. vivax (terzana benigna) e negli immigrati: le navi infatti facevano viaggi di 1-2 settimane, e quando arrivavano in Europa, seguendo la storia naturale dell’infezione da P. falciparum, da intermittente irregolare la febbre si faceva terzana, se il malato non era morto nel frattempo o se non era stato trattato. La febbre terzana si vede anche nei casi in cui si sia stati infettati da un unico ceppo di P. falciparum, evento non comune nelle aree endemiche, dove si è infettati più volte in sequenza e i cicli dei vari ceppi si sovrappongono con attacchi febbrili ad andamento irregolare.

Corrisponde alla rottura dello schizonte e alla liberazione dei merozoiti che vanno a invadere altri eritrociti. Si manifesta con febbre intermittente, brivido scuotente, sudorazione, cefalea, artralgia, mialgia, talvolta riattivazioni di herpes labiale, prostrazione, dolore negli ipocondri, sindromi gastroenteriche (diarrea, vomito, dolore addominale). Nei bimbi si possono avere convulsioni febbrili.

Quando i cicli vitali dei vari ceppi presenti si sono sincronizzati, compare la febbre terzana (tipico attacco malarico): brivido scuotente seguito da rialzo termico che si risolve dopo qualche ora con sudorazione profusa e uno stato di vaga euforia, e si ripete ogni 48 ore. La splenomegalia di solito compare dopo giorni o settimane; all’inizio è più comune l’epatomegalia. Pallore muco-cutaneo, ittero, urine ipercromiche (fortemente colorate) sono segni prognostici sfavorevoli. Nella maggioranza dei casi non trattati la malaria si risolve spontaneamente dopo 2 settimane; raramente dura più di un anno (mai più di 2 anni).

È la ricaduta causata dalla persistenza in circolo di forme intra-eritrocitarie (nei globuli rossi). È tipica delle infezioni da P.falciparum trattate in modo inadeguato (per qualità e/o durata del trattamento e per posologia) e può avere una latenza da qualche giorno a qualche settimana. Si può avere anche nelle infezioni da P. malariae con una latenza anche di molti anni.

Per recidiva si intende una ricaduta causata dalla persistenza di merozoiti nel fegato (ipnozoiti) che ricominciano un nuovo ciclo eso-eritrocitario, 5-6 mesi dopo l’infezione. È tipica delle infezioni da P. vivax e P. ovale nelle quali non sono state trattate le forme intraepatiche (con primachina).

La malaria da P. vivax ha un tempo di incubazione più lungo. Si presenta come quella da P. falciparum con attacchi febbrili irregolari, seguiti da sudorazioni profuse e defervescenza. Si può avere splenomegalia (raramente rottura splenica). Dopo qualche attacco si esaurisce, ma può avere ricadute per la persistenza degli ipnozoiti. Allora compare la febbre terzana benigna. Se i ceppi sono due e hanno un ritmo sfasato si può avere una doppia terzana, che è quotidiana. La terapia con clorochina cura l’attacco malarico ma non previene le ricadute. Nelle regioni africane (Golfo di Guinea) dove mancano individui portatori dell’antigene eritrocitario Duffy, P. vivax è assente ed è rimpiazzato da P. ovale. Il quadro clinico è sostanzialmente sovrapponibile a quello di P.vivax. La malaria da P. malariae è la forma meno grave di malaria. Il plasmodio può persistere per anni negli eritrociti, a parassitemia bassissima, e nelle recrudescenze la febbre è quartana. Tuttavia, nei bimbi tra i 4 e gli 8 anni, come conseguenza di infezioni ripetute o continue, si possono avere gravi patologie renali, come glomerulonefriti membrano-proliferative, con proliferazione dell'endotelio glomerulare e del mesangio. Il danno è causato da deposizione di immunocomplessi a livello delle aree mesangiali e subendoteliali del glomerulo renale. Clinicamente, in fase acuta, la malattia si presenta con proteinuria importante, edema generalizzato e versamento ascitico (sindrome nefrosica): nella maggior parte dei casi la nefropatia non è reversibile dopo il trattamento dell'infezione malarica. La prognosi è sfavorevole e i pazienti progrediscono verso l’insufficienza renale cronica nel giro di 5 anni dall’esordio.

Detta in passato "Sindrome splenomegalica tropicale" è una condizione patologica conseguente a una risposta immunologica aberrante agli attacchi ripetuti di malaria ed è molto diffusa nel Sudan.L'HMS si manifesta con severa splenomegalia in ragazzi o adulti, alti livelli di anticorpi anti-Plasmodium, alti livelli sierici di IgM, di tipo policlonale, e risposta clinica e immunologica a un’appropriata terapia anti-malarica a lungo termine. L’ipersplenismo è responsabile dell’anemia emolitica cronica, della leucopenia e trombocitopenia. Si hanno calo ponderale, astenia, tachicardia, dispnea dopo sforzo, senso di peso e dolenzia in ipocondrio sinistro. Solitamente l’esame diretto della goccia spessa del sangue periferico non rivela la presenza di plasmodi e gli esami bioumorali indicano uno spiccato stato flogistico (aumento della VES e delle proteine plasmatiche di fase acuta).

Le forme gravi sono tutte provocate da P. falciparum. La mortalità per malaria severa è maggiore nei bimbi tra i 6 mesi e 3 anni di età nelle aree endemiche. I viaggiatori non-immuni hanno un’alta mortalità indipendentemente dall’età.

Segni prognostici sfavorevoli sono lo stato comatoso non risvegliabile, l’anemia normocitica severa (ematocrito <15%, emoglobinemia <5g/dl), l’insufficienza renale (creatininemia >3mg/dl, diuresi 24hr <400cc negli adulti o <12cc/kg nei bimbi), edema polmonare, ipoglicemia (<40mg/dl), collasso cardiocircolatorio, shock, coagulopatia da consumo, sanguinamenti spontanei, convulsioni generalizzate ripetute (>2/24hr, nonostante il raffreddamento con impacchi bagnati), acidosi, emoglobinuria, iperparassitemia (>5% RBC infetti, >250,000 parassiti/cc), ittero muco-cutaneo (bilirubinemia totale >3mg/dl), leucocitosi (non necessariamente per complicanze batteriche).

La malaria durante la gravidanza è molto pericolosa, con una mortalità fino a 10 volte più alta che nella popolazione generale, caratterizzata da alta parassitemia, con pericoli per madre e feto (stress fetale, aborto, parto prematuro, basso peso alla nascita). Le gravide sono particolarmente suscettibili all’ipoglicemia e all’edema polmonare. Nelle semi-immuni (soprattutto primigravide) è più comune l’anemia. Complicanze settiche comuni sono le polmoniti e le infezioni urinarie.

La malaria cerebrale è un’encefalopatia acuta diffusa. Il paziente si presenta comatoso (varia gravità e durata da 6 a 96 ore); solitamente la parassitemia è alta e possono aversi convulsioni. Le emorragie retiniche sono associate a una prognosi peggiore. Possono aversi disturbi temporanei (strabismo divergente, riflessi patologici, lieve rigor nucale). Il quadro neurologico più comune nell’adulto è quello della lesione simmetrica del motoneurone superiore. Possono aversi rigidità da decerebrazione (braccia e gambe distese), da decorticazione (braccia flesse e gambe distese), opistotono. Alla rachicentesi la pressione liquorale è solitamente normale. Il liquido cefalorachidiano è limpido (<10cell/µl), la protidorrachia e acido lattico possono essere aumentati. L’elettro-encefalogramma mostra reperti anormali ma aspecifici. Il reperto TC è del tutto normale. I riflessi cutanei addominali sono sempre assenti. Può aversi una modesta epato-splenomegalia.

Nei bimbi l’esordio è con febbre (37.5 - 41 °C), anoressia, vomito, tosse, raramente diarrea. La sintomatologia di solito precede il coma di 1 o 2 giorni (se il coma dura più di mezz’ora dopo un episodio convulsivo febbrile bisogna sospettare la malaria cerebrale). Il respiro profondo può essere segno di acidosi metabolica. L’opistotono può essere importante e simulare il tetano o la meningite. La pressione liquorale può aumentare molto a differenza degli adulti. Il 10% dei bimbi che sopravvivono alla malaria cerebrale hanno sequele neurologiche persistenti (emiparesi, atassia cerebellare, cecità corticale, ipotonia severa, ritardo mentale, afasia, spasticità generalizzata).

Molto comune nella malaria severa, soprattutto nei bimbi africani e nelle gravide, nei quali spesso è il segno di presentazione. La parassitemia spesso è bassa, ma c’è abbondante pigmento malarico nei monociti-macrofagi. L’anemia è spesso associata a sovrinfezioni batteriche. Nei deficit congeniti di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e in altri difetti enzimatici (deficit di piruvato chinasi), alcuni farmaci antimalarici, a effetto ossidante (es. primachina), possono provocare emolisi intravascolare e anemia importante, anche in assenza di malaria. Si riscontrano esempi di ittero, febbricola o apiressia, con minima o nulla parassitemia (a differenza dell’emolisi massiva, che è abbastanza rara, in corso di iperparassitemia). È probabilmente scatenata dalla terapia con chinino e sono stati segnalati recentemente casi associati a meflochina e alofantrina. Tuttavia il test di Coombs diretto è negativo, a differenza delle comuni emolisi indotte dai farmaci.

Nei soggetti non immuni, parassitemie >5% con schizontemia periferica sono segno prognostico sfavorevole. Nelle aree altamente endemiche, i bimbi semi-immuni possono sopportare parassitemie anche >20%, senza segni clinici evidenti.

Complicanza quasi esclusiva dell’adulto. Aumentano la creatininemia, l’azotemia. Compaiono oliguria o anuria per necrosi tubulare acuta: si verifica un danno al microcircolo renale per un meccanismo simile a quello del danno cerebrale (ischemia corticale e congestione midollare). A volte può esserci poliuria. L’insufficienza renale è reversibile.

L'ipoglicemia si verifica principalmente in tre gruppi di pazienti: nei bambini, nelle donne gravide, in pazienti trattati con chinino o chinidina (iperinsulinemia iatrogena). Nei pazienti coscienti si presenta classicamente con ansietà e disturbi del sensorio, sudorazione e senso di freddo, midriasi, dispnea, tachicardia, oliguria. Può precipitare rapidamente in coma ipoglicemico e convulsioni generalizzate e spesso può sfuggire perché nascosta o confusa dai segni della malaria cerebrale.

L’ipovolemia da disidratazione si manifesta con bassa pressione venosa giugulare, ipotensione posturale, oliguria con urine concentrate e ridotto turgore cutaneo. La cosiddetta “malaria algida” consiste in un collasso cardiocircolatorio, con ipotensione sistolica (<80mmHg), cute fredda e cianotica, vasocostrizione periferica, polso flebile e rapido. Spesso è dovuta a una complicanza settica (setticemia da batteri Gram negativi).

L' acidosi lattica, ovvero l'accumulazione di acido lattico nel corpo, è una complicanza pericolosa per la prognosi della persona. Si manifesta per via della glicosi anaerobia nei tessuti infetti. si rende evidente con comparsa di respiro profondo (di Kussmaul) e iperventilazione. Si verifica nei pazienti con shock, ipoglicemia, iperparassitemia, insufficienza renale.

È una complicanza grave (mortalità >50%) e tipica della malaria da P. falciparum (3-10%). Ricorda la sindrome da “distress” respiratorio acuto dell’adulto (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS). ha un’insorgenza relativamente tardiva e improvvisa durante la malaria da P.falciparum, anche alcuni giorni dopo che si sia instaurata un’adeguata terapia antiparassitaria, quando le condizioni cliniche migliorano e la parassitemia periferica sta diminuendo. Tuttavia spesso è associata alle altre forme di malaria severa. Si manifesta con tachipnea e dispnea. Può precipitare rapidamente con deterioramento del sensorio, convulsioni e morte in poche ore. Sono stati proposti diversi meccanismi patogenetici: l’aumento della permeabilità capillare da microemboli in corso di CID, lo scompenso dei capillari alveolari, lo scompenso del microcircolo polmonare, per aumento delle resistenze vascolari, conseguenza di fenomeni immunomediati, il sovraccarico iatrogeno di fluidi, l’ipoalbuminemia. Gli alveoli polmonari vengono inondati da liquido trasudatizio rendendo impossibili gli scambi gassosi. La radiografia del torace nei casi più gravi, mostra diffusi bilaterali infiltrati alveolari e interstiziali, periferici e confluenti.

È detta “coagulazione intravascolare disseminata” (CID), in senso improprio, perché si hanno manifestazioni trombotiche alternate a manifestazioni emorragiche, sanguinamenti spontanei: gengivorragie, epistassi, petecchie, emorragie sottocongiuntivali, ematemesi, melena (<10% dei casi, soprattutto nei non immuni). La trombocitopenia può essere presente (sequestro splenico, consumo), ma non è la causa dei sanguinamenti (la conta piastrinica torna normale con il trattamento della malaria), i quali invece sono provocati dal consumo dei fattori della coagulazione attivati in modo incontrollato.

Il notevole aumento della temperatura corporea, molto comune nei bimbi, è associato a convulsioni, delirio, coma. Entra in diagnosi differenziale con il colpo di calore. Temperature corporee >42 °C possono dare danni neurologici permanenti.

L'anamnesi è la raccolta di tutti gli elementi utili da parte del medico attraverso un interrogatorio al paziente. Il medico deve chiedere se la persona che accusa i sintomi di malaria abbia soggiornato di recente (per i turisti) in paesi ad alto rischio o se abbia soggiornato per molto tempo (per gli immigrati) in regioni endemiche per malaria. Il medico deve poi comprendere quale possa essere stata l'eventuale modalità di trasmissione del microorganismo e chiedere quindi di punture di insetti o trasfusioni eseguite.

Anemia normocromica e normocitica progressiva, aumento dei reticolociti, bassa aptoglobina, alte bilirubinemia indiretta e LDH. Trombocitopenia (100,000/mm3). Leucocitosi o leucopenia. L’aumento della transaminasemia e bilirubinemia diretta, se importanti, sono segno prognostico sfavorevole di insufficienza epatica. Fibrinogenemia elevata (se bassa è segno sfavorevole per consumo o insufficiente produzione), PCR elevata, γ-globuline elevate, albuminemia ridotta.

L'emoscopia tramite striscio sottile, è una metodica di facile preparazione ed alla portata di pressoché tutti i laboratori. È un esame indispensabile per la diagnosi di specie in quanto consente l'identificazione morfologica dei parassiti ematici (è da ricordare, inoltre, che tale esame viene utilizzato anche per la diagnosi delle altre emoparassitosi come la tripanosomiasi, la leishmaniosi e la babesiosi). Per preparare uno striscio sottile basta pungere, con un aghetto sterile, un polpastrello od un lobo auricolare, dopo averli sgrassati e disinfettati, e porre una goccia di sangue ad un'estremità d'un vetrino accuratamente pulito e sgrassato. Si utilizza, poi, un secondo vetrino il cui bordo più piccolo viene messo a contatto della goccia formando un angolo acuto col vetrino precedente in maniera tale che la goccia si disponga lungo tutta la linea del bordo stesso. Successivamente il secondo vetrino viene strisciato sul primo in maniera tale che tutti i globuli rossi si dispongano a formare un singolo strato. A questo punto il vetrino viene asciugato all'aria, fissato in metanolo e colorato in maniera opportuna. La lettura d'uno striscio sottile richiede una buona dose d'esperienza in quanto bisogna osservare un elevato numero di campi microscopici, muovendosi a serpentina su tutto il vetrino, prima di stilare un referto di negatività e prestare molta attenzione in quanto talvolta i globuli rossi infetti possono assumere una morfologia altamente atipica e confondersi con altri elementi cellulari. Un altro fattore da considerare è la possibilità d'una carica parassitaria bassa per cui bisogna prestare molta attenzione ad individuare gli eventuali pochi globuli rossi infetti od i possibili elementi extraeritrocitari. La metodica dello striscio sottile permette anche una quantificazione della carica parassitaria il che rappresenta un elemento utile nella valutazione della risposta terapeutica . Per effettuare la quantificazione si contano i globuli rossi parassitati in 25 campi microscopici (usando l'oculare ad immersione) e lo si rapporta al numero totali di globuli rossi negli stessi campi e si moltiplica il risultato per 100.

In caso di presenza di numerosi plasmodi, referenzialmente in aree endemiche, si può effettuare il conteggio su 10 campi.

La metodica della goccia spessa permette d'esaminare una quantità di sangue molto maggiore rispetto allo striscio sottile (circa 20 volte) determinando, così, un aumento della sensibilità soprattutto in caso di parassitemia bassa. L'identificazione morfologica, invece, risulta essere molto più difficoltosa i quanto con la rottura dei globuli rossi che si determina vari elementi utili per la diagnosi di specie, come ad esempio le granulazioni intraeritrocitarie, vengono persi. È proprio per ovviare a tale problema che nella prassi quotidiana vengono effettuate entrambe le metodiche. Per preparare una goccia spessa si depongono su un vetrino 2 o 3 gocce di sangue, prelevate con le stesse modalità dello striscio sottile. Con un oggetto appuntito come un aghetto o l'angolo d'un altro vetrino si eseguono movimenti circolari che miscelano le gocce e le spianano su un'area di circa 2 cm di diametro. Tale operazione risulta necessaria al fine d'eliminare i frustoletti di fibrina. Successivamente il vetrino viene lasciato all'aria per circa 12 ore e dopo di ciò si procede direttamente alla colorazione. Il vetrino non va asciugato al calore né fissato. Ciò è dovuto al fatto che i globuli rossi durante la fase di colorazione si lisano ed un precedente fissaggio impedisce che tale fenomeno si verifichi. La fase di lettura di una goccia spessa richiede un'elevata accuratezza ed esperienza in quanto i plasmodi possono confondersi con detriti cellulari e piastrine. Anche tramite la goccia spessa è possibile valutare la parassitemia. Ciò viene fatto contando via via il numero di parassiti ed il numero di globuli bianchi presenti (si devono conteggiare almeno 200 globuli bianchi o 500). Il risultato del rapporto di questi due valori viene poi moltiplicato con il valore dei globuli bianchi per microlitro di sangue. Nel caso in cui la formula leucocitaria non sia disponibile si può usare un valore medio di 8000 globuli bianchi per microlitro.

E' da notare che i valori di parassitemia espressa in percentuale e in numero di parassiti/μl sono intercambiabili conoscendo il numero totale dei globuli rossi oppure utilizzando un valore medio (5x106). Ad esempio, una parassitemia dell'1% corrisponde ad un valore di 50000 parassiti per microlitro (infatti, 1/100= 0,01 da cui 0,01 X 5000000=50000 parassiti/μl).

L'utilizzo del microscopio a fluorescenza nella diagnostica della malaria si basa sull'uso di coloranti fluorescenti in grado di legarsi preferenzialmente al DNA o all'RNA che andranno a colorare il materiale genetico del plasmodio che spiccherà rispetto al globulo rosso. I coloranti maggiormente utilizzati a livello internazionale sono l'arancio di acridina, la benzotiocarbossipurina od il DAPI-PI (4,6-diamidino-2-fenilindolo propidio ioduro).. La rodamina-123, invece, viene utilizzata per la sua capacità di legarsi alla membrana dei plasmodi ancora attivi permettendo, pertanto, una valutazione della loro vitalità.. Una variante delle metodiche a fluorescenza è stata proposta da Kawamoto nel 1991. Essa prevede non più l'uso della lampada a fluorescenza, costosa e di manutenzione difficile, ma l'uso di una serie di lenti interferenti che convogliano, sul preparato colorato con arancio di acridina, una luce di lunghezza d'onda tale da poter eccitare il colorante. . Tali metodiche risultano essere assai rapide e facili da eseguire ed presentano una sensibilità maggiore rispetto alla colorazione con Giemsa ma si tratta, comunque, di metodologie che richiedono un'attrezzatura di difficile reperimento in paesi a risorse limitate e che necessitano di operatori esperti che sappiano distinguere i plasmodi da cellule o frammenti cellulari contenenti materiale genetico. Si consiglia, comunque, sempre un affiancamento con le metodiche dello striscio sottile e della goccia spessa.

Una metodica simile (QBC, “quantitative buffy coat”) si basa sulla valutazione del sangue in un capillare da ematocrito, centrifugato, in modo da separarne le componenti, e studiato al microscopio a fluorescenza: nello strato dei globuli rossi, separato dai globuli bianchi, risalteranno i globuli rossi parassitati.

L'esame emoscopico non consente sempre di fare diagnosi o di escludere la malaria. La presenza dei plasmodi nel sangue di turisti o pazienti che non vivono in zona endemica è segno inequivocabile di malaria, ma è possibile che, temporaneamente, non si trovino parassiti in circolo, perché sequestrati nei capillari, o per autotrattamenti empirici e inadeguati. Nelle zone di endemia la diagnosi di malaria può essere controversa. Gli indigeni possono vivere, con parassitemie che raggiungono anche il 20%, in completo benessere, pertanto la positività dell'esame emoscopico non consente con certezza la diagnosi di malaria. Il fatto che i sintomi tipici di malaria eventualmente regrediscano con il trattamento anti-malarico, non consente la diagnosi “ex-juvantibus”, poiché molte virosi guariscono spontaneamente e molti antimalarici hanno anche un’azione antiflogistica.

Recentemente, sfruttando le metodiche immuno-isto-chimiche, sono stati introdotti nuovi test rapidi per la diagnosi di infezione. Una si basa sulla ricerca nel siero del paziente di un antigene del plasmodio (histidine rich protein-2, HRP-2) specialmente di P. falciparum e P. vivax (es.ParaSight, ICT Pf). Un'altra si basa sulla ricerca della lattato-deidrogenasi specifica di Plasmodium (pLDH) sia evidenziando la sua attività enzimatica, sia con “immunoassay” (es.Optimal).

Uno stato di malessere generale con febbre, insorto in viaggiatori tornati da almeno un mese da zone endemiche, deve far pensare principalmente alla malaria, ma vanno considerate anche la tripanosomiasi africana (malattia del sonno), la febbre dengue, leptospirosi, la febbre tifoide e altre patologie febbrili d'importazione, influenza e altre virosi, infezione acuta da HIV, batteriemia, polmonite.

Per secoli, nonostante i suoi effetti collaterali, il chinino è rimasto l'unico farmaco anti-malarico. Il problema della sintesi di nuove molecole efficaci si pose durante la prima guerra mondiale, quando il blocco dei porti e gli attacchi dei sottomarini ostacolarono gli approvvigionamenti di chinino. Il grande impulso alla ricerca lo diede, nella seconda guerra mondiale, la necessità di proteggere le truppe americane impegnate nel Pacifico. Nel secondo dopoguerra furono scoperte la clorochina, l'amodiachina, la pirimetamina e il proguanile (queste ultime due impiegate per la profilassi). Apparve subito ovvio che l'impiego su larga scala dei farmaci per la profilassi avrebbe selezionato ceppi chemio-resistenti. La clorochino-resistenza comparve in SudAmerica e nel SudEst Asiatico.

Prima della comparsa degli antibiotici le persone affette da sifilide erano intenzionalmente affette da malaria per sviluppare nelle persone la febbre e seguendo il lavoro di Julius Wagner-Jauregg la malaria poteva essere curata con l'uso del chinino. Anche se alcune persone morivano, la mortalità della sifilide era comunque diminuita. Durante la guerra in Viet Nam si ripropose il problema della protezione delle truppe americane, che stimolò nuovamente la ricerca farmaceutica: all'Istituto di Ricerca "Walter Reed" dell'Esercito Americano venne sintetizzata la meflochina. Attualmente continuano gli studi per scoprire e sintetizzare farmaci antimalarici sempre più efficaci e sicuri.

La farmaco-resistenza (o chemio-resistenza) in P.falciparum compare in seguito alla pressione selettiva data dell'impiego esteso del farmaco sui vari ceppi, alla quale sopravvivono solo quelli meno sensibili o francamente resistenti, che successivamente rimpiazzano quelli del tutto sensibili. Ciò avviene più rapidamente quando il farmaco in questione viene usato in modo insufficiente per posologia e durata del trattamento, tanto più con farmaci che vengano eliminati più lentamente e rimangano in circolo più a lungo (maggiore emi-vita).

La farmaco-resistenza nella malaria, secondo l'OMS-WHO, viene definita come la capacità dei ceppi di plasmodio di sopravvivere e moltiplicarsi nonostante la somministrazione e l'assorbimento di un farmaco dato in dosi uguali o maggiori a quelle normalmente raccomandate ma comunque sopportabili dal paziente.

In questo senso, un farmaco che mostri una resistenza di tipo R-I non andrebbe completamente eliminato dall'uso, perché sarebbe comunque in grado di controllare l'attacco malarico acuto (ciò è vero per l'impiego della clorochina nelle popolazioni indigene semi-immuni dell'Africa tropicale).

La farmaco-resistenza (in particolare, la clorochino-resistenza) dei ceppi delle altre specie di plasmodio o è un problema minore (es. P.vivax) o è inesistente (P.ovale e P.malariae).

I farmaci anti-malarici impiegati nella terapia della malaria non sono necessariamente gli stessi validi per la profilassi anti-malarica e non lo sono certamente le posologie (cioè le dosi) con cui sono impiegati. Alcuni di essi hanno importanti controindicazioni ed effetti collaterali.

Il chinino è uno schizonticida ematico ed è efficace su tutte le specie di plasmodio, ma si usa praticamente solo per la terapia dei ceppi di P.falciparum resistenti alla clorochina, non per la profilassi. Non funziona sugli ipnozoiti epatici, quindi non eradica le infezioni da P.vivax e P.ovale.

L'iniezione endovenosa del principio attivo è molto pericolosa per l'organismo ed è stata sostituita dall'infusione. Vanno usate precauzioni nella deficienza congenita dell'enzima Glucosio-6-fosfato-de-idrogenasi (molto diffusa nelle popolazioni delle zone endemiche), per il rischio di emolisi. I trattamenti prolungati possono dare il cosiddetto cinconismo. Fra gli altri effetti indesiderati si riscontrano cecità temporanea, insufficienza renale acuta, ipoglicemia, mentre in caso di sovradosaggio bisogna immediatamente recarsi in un centro antiveleni.

Può dare iperinsulinismo ed episodi di ipoglicemia iatrogena.

La clorochina è un schizonticida ematico ed è efficace per P.vivax, P.ovale, P.malariae e per i ceppi P. falciparum sensibili. Si può usare per profilassi e trattamento. Ha anche proprietà anti-infiammatorie. Ha molta affinità per la melanina perciò si può accumulare nei tessuti pigmentati (cute, retina), pertanto può dare prurito nei pazienti di pelle nera e può dare retinopatia.

Gli effetti collaterali più comuni e reversibile sono gastro-enterici (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale). Può dare manifestazioni neurologiche (psicosi, convulsioni). Controindicazioni assolute sono la somministrazione della clorochina in bolo endovenoso, la somministrazione in pazienti psicotici o con storia di epilessia o con ipersensibilità nota al farmaco.

La doxiciclina è un antibiotico che appartiene al gruppo delle tetracicline, che ha anche attività schizonticida ematica contro P.falciparum e probabilmente anche contro gli altri plasmodi. Si può usare sia per il trattamento sia per la profilassi. Si usa per il trattamento delle forme meflochino-resistenti (come in Thailandia).

La combinazione dell'aminochinolone pirimetamina e il sulfamidico sulfadossina (P/S) consente un'azione sinergica sul plasmodio perché interferisce sul suo metabolismo dei folati in due punti diversi. Agisce solo sulle forme intra-eritrocitarie asessuate soprattutto di P.falciparum e di meno su P.vivax. L'impiego è ormai limitato al solo trattamento perché le eventuali reazioni avverse, abbastanza frequenti, non lo rendono maneggevole per la profilassi e poiché i ceppi resistenti a P/S sono ormai molto diffusi nel mondo, anche in terapia non viene più impiegata di routine.

La pirimetamina non deve mai essere somministrata singolarmente. Di solito le dosi terapeutiche sono ben tollerate, grazie al fatto che si somministra in dose singola. Frequenti sono le reazioni cutanee eritematose, talora molto gravi, da ipersensibilità alla sulfadossina. È sempre controindicata in pazienti con ipersensibilità nota al farmaco, nei bimbi di età inferiore ai 2 mesi o nelle partorienti nell'ultimo mese di gravidanza (rischio di kernittero nel bimbo), e non va somministrata in caso di terapie recenti con la stessa combinazione o con altri inibitori del metabolismo dei folati. Il trattamento va sospeso in caso di insorgenza di sintomi quali tosse o dispnea.

La meflochina la si può usare per profilassi e nel trattamento dei ceppi di P.falciparum clorochino-resistenti. Ha una struttura chimica simile al chinino. È tra i farmaci malarici meglio tollerati.

L'alofantrina cloridrato è uno dei principi attivi che non è ancora utilizzato in Italia ed è stato sviluppato dal "Walter Reed Army Institute of Research" (esercito degli USA), negli anni 1970. Lo studio è stato effettuato per il trattamento di ceppi molto resistenti, dove l'alofantrina mostra resistenza e sensibilità crociata con la meflochina. Non si usa in profilassi e non si deve usare nei pazienti che hanno fatto la profilassi con meflochina o l'hanno assunta come trattamento nelle precedenti 8 settimane, o che hanno assunto chinino o chinidina nelle precedenti 48 ore.

Il Proguanil cloridrato è unno dei più sicuri farmaci antimalarici ma ha una debole azione schizonticida, ematica e tissutale. Si usa prevalentemente per la profilassi, da solo o in combinazione con la clorochina. Viene somministrato da una settimana prima della partenza della persona in luoghi endemici e continua anche dopo aver lasciato tali zone continuando ancora per quattro settimane.

L'associazione di proguanil con atovaquone ne potenzia l'effetto. Si può usare per profilassi e trattamento della malaria. Studi in Tailandia hanno dimostrato la sua capacità contro episodi che caratterizzati da multiresistenza.

Nel trattamento si usano 4cp PO in unica somministrazione giornaliera per 3giorni.

La Primachina non viene commercializzata in Italia e non viene utilizzata per il trattamento delle forme acute, ma per la bonifica dalle forme intraepatiche (ipnozoiti) di P.vivax e P.ovale, per prevenire le recidive.

È controindicata nelle donne gravide e nei bimbi sotto i 4 anni, ed è inutile per le forme di trasmissione atipiche. Per il rischio di emolisi, prima di iniziare la terapia bisogna valutare la presenza nel paziente di eventuali deficit enzimatici eritrocitari ( deficit della G6PD,ovvero glucosio-6-fosfato-deidrogenasi). Tra gli effetti indesiderati vi sono nausea, anoressia, dolore addominale e vomito.

Il principio attivo è estratto dalla Artemisia annua una pianta che cresce nella provincia di Hunan in Cina. L'artemisina è uno schizonticida ematico molto potente e rapido la cui struttura chimica è diversa da qualsiasi altro farmaco anti-malarico e pertanto non presenta ancora problemi di farmaco-resistenza. L'artemisinina si trova in compresse o capsule da 250mg e in supposte da 100mg per i bambini. La di-idro-artemisinina è un altro derivato per terapia orale.

La chemioprofilassi antimalarica si basa sul principio secondo il quale si raggiunge e si mantiene una concentrazione plasmatica di un farmaco anti-malarico a livelli bassi per essere curativi ma sufficienti a impedire che si sviluppi la malattia dopo una puntura della zanzara e l'infezione da parte del plasmodio. Tale concentrazione deve essere mantenuta per tutto il periodo in cui si è potenzialmente esposti alla malattia, cioè per tutto il periodo di permanenza in zona malarica e fino almeno a 4 settimane dopo il ritorno, pertanto solitamente si inizia la profilassi per tempo, 1 o 2 settimane prima di partire.

Il sistema migliore per non ammalarsi di malaria è evitare di essere punti dalla zanzara vettore.

La zanzara femmina dell'Anopheles punge preferibilmente di notte, tra il tramonto e l'alba, pertanto i viaggiatori dovrebbero evitare le punture d'insetto soprattutto in queste ore. Si consiglia di vestirsi evitando i colori scuri, coprendosi il più possibile, e di usare spray e sostanze repellenti per gli insetti sulla pelle esposta, di dormire in stanze trattate precedentemente con insetticida, dormendo coperti dalle apposite reti protettive impregnate con insetticida o con repellente. Il repellente più efficace è il DEET (N, N-dietilmetatoluamide). Tra gli insetticidi si può usare la permetrina.

Ci sono attualmente molti progetti per lo sviluppo di un vaccino efficace, ma nessuno ancora disponibile e impiegabile in larga scala. Molte associazioni sono nate con il preciso scopo di individuare un vaccino che possa ostacolare efficacemente la malaria, o sono state incaricate di farlo, ma secondo la ricerca scientifica lo sviluppo di un vaccino dovrebbe essere accompagnato da un impegno parallelo per migliorare gli strumenti diagnostici e la loro disponibilità nelle zone a rischio. Molte discussioni di carattere economico nascono attorno allo studio della malaria, fra le tante alcune di esse affermano che con lo stesso importo che si sta utilizzando per la ricerca dell'AIDS si potrebbero avere più benefici per la popolazione africana se tali entrate venissero dirottate verso lo studio del paludismo. Fra i metodi alternativi si sta studiando la possibilità di sterilizzare gli insetti, in tali casi serve un'applicazione continua e rapida. Vi sono stati dei risultati, ma bisogna confrontare i dati rapportandoli ad un progetto di più lunga durata.

Tognotti E. Per una storia della malaria in Italia. Il caso della Sardegna, Prefazione di Frank Snowden, Franco Angeli, Milano 2008.

Snowden F. The conquest of Malaria in Italy 1900-1962, Yale University Press, 2006.

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Source : Wikipedia