Alzheimer

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Inviato da gort 10/03/2009 @ 20:07

Tags : alzheimer, malattie, salute

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Morbo di Alzheimer

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Il morbo di Alzheimer è una demenza degenerativa invalidante ad esordio prevalentemente senile (oltre i 60 anni, ma può manifestarsi anche in epoca presenile - prima dei 60 anni) e prognosi infausta. Prende il nome dal suo scopritore, Alois Alzheimer.

La malattia (o morbo) di Alzheimer è oggi definita come quel «processo degenerativo che distrugge progressivamente le cellule cerebrali, rendendo a poco a poco l'individuo che ne è affetto incapace di una vita normale». In Italia ne soffrono circa 800 mila persone, nel mondo 26,6 milioni secondo uno studio della Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health di Baltimora, Usa, con una netta prevalenza di donne.

Definita anche "demenza di Alzheimer", viene appunto catalogata tra le demenze essendo un deterioramento cognitivo cronico progressivo. Tra tutte le demenze quella di Alzheimer è la più comune rappresentando, a seconda della casistica, l' 80-85% di tutti i casi di demenza.

La malattia si manifesta inizialmente come demenza caratterizzata da amnesia progressiva e altri deficit cognitivi. Il deficit di memoria è prima circoscritto a sporadici episodi nella vita quotidiana, ovvero disturbi di quella che viene chiamata memoria a breve termine (ricordarsi cosa si è mangiato a pranzo, cosa si è fatto durante il giorno) e della memoria prospettica (che riguarda l'organizzazione del futuro prossimo, come ricordarsi di andare a un appuntamento); poi man mano il deficit aumenta e la perdita della memoria arriva a colpire anche la memoria episodica retrograda (riguardante fatti della propria vita o eventi pubblici del passato) e la memoria semantica (le conoscenze acquisite), mentre la memoria procedurale (che riguarda l'esecuzione automatica di azioni) viene relativamente risparmiata. Ai deficit cognitivi si aggiungono infine complicanze internistiche che portano a una compromissione insanabile della salute. Una persona colpita dal morbo può vivere anche una decina di anni dopo la diagnosi conclamata di malattia. Tuttavia una diagnosi certa si ha solo con l'esame autoptico.

Col progredire della malattia le persone non solo presentano deficit di memoria, ma risultano deficitarie nelle funzioni strumentali mediate dalla corteccia associativa e possono pertanto presentare afasia, aprassia, fino a presentare disturbi neurologici e poi internistici. Pertanto i pazienti necessitano di continua assistenza personale.

A livello macroscopico, la malattia è caratterizzata da una diminuzione nel peso e nel volume del cervello, dovuta ad atrofia corticale, visibile anche in un allargamento dei solchi e corrispondente appiattimento delle circonvoluzioni. A livello microscopico e cellulare sono riscontrabili depauperamento neuronale, placche senili, degenerazione neurofibrillare, angiopatia congofila.

La malattia è dovuta a una diffusa distruzione di neuroni, causata principalmente dalla betamiloide, una proteina che depositandosi tra i neuroni agisce come una sorta di collante, inglobando placche e grovigli "neurofibrillari". La malattia è accompagnata da una forte diminuzione di acetilcolina nel cervello (si tratta di un neurotrasmettitore: una molecola fondamentale per la comunicazione tra neuroni, e dunque per la memoria e ogni altra facoltà intellettiva). La conseguenza di queste modificazioni cerebrali è l'impossibilità per il neurone di trasmettere gli impulsi nervosi e quindi la morte.

Nel 1901, il dottor Alois Alzheimer, uno psichiatra tedesco, intervistò una sua paziente, la signora Auguste D., di 51 anni. Le mostrò parecchi oggetti e successivamente le chiese che cosa le era stato indicato. Lei non poteva però ricordarsi. Inizialmente registrò il suo comportamento come "disordine da amnesia di scrittura", ma la signora Auguste D. fu la prima paziente a cui venne diagnosticata la malattia di Alzheimer.

Dall'analisi post-mortem di tessuti cerebrali di pazienti affetti da Alzheimer, si è potuto riscontrare un accumulo extracellulare di una proteina, chiamata Beta-amiloide. Nei soggetti sani la beta-amiloide deriva dalla APP (proteina progenitrice dell'amiloide) in una reazione biologica catalizzata dall'alfa-secretasi che produce una beta-amiloide costituita da 40 amminoacidi. Per motivi non totalmente chiariti, nei soggetti malati l'enzima che interviene sull' APP non è l'alfa-secretasi ma una sua variante, la beta-secretasi, che porta alla produzione di una beta-amiloide anomala, costituita da 42 amminoacidi invece che 40. Tale beta amiloide non presenta le caratteristiche biologiche della forma naturale, e tende a depositarsi in aggregati extracellulari sulla membrana dei neuroni. Tali placche neuronali innescano un processo infiammatorio che richiama macrofagi e neutrofili i quali produrranno citochine, interleuchine e TNF alfa che danneggiano irreversibilmente i neuroni.

Ulteriori studi mettono in evidenza che nei malati di Alzheimer interviene un ulteriore meccanismo patologico: all'interno dei neuroni, una proteina tau, fosforilata in maniera anomala, si accumula in aggregati neurofibrillari o ammassi neurofibrillari. Particolarmente colpiti da questo processo patologico sono i neuroni colinergici, specialmente quelli delle aree corticali, sottocorticali e, tra queste ultime, le aree ippocampali. In particolare l'Ippocampo interviene nell'apprendimento e nei processi di memorizzazione perciò la distruzione dei neuroni di queste zone è ritenuta essere la causa della perdita di memoria dei malati.

Si è anche ipotizzata l'ingerenza di alluminio come causa del morbo di Alzheimer anche se però tutt'ora non ci sono sufficienti prove.

Anche se al momento non esiste una cura, sono state proposte diverse strategie terapeutiche per provare a gestire clinicamente il morbo di Alzheimer; tali strategie puntano a modulare farmacologicamente alcuni dei meccanismi patologici che ne stanno alla base.

In primo luogo, basandosi sul fatto che nell'Alzheimer si ha diminuzione dei livelli di acetilcolina, l'idea è stata quella di provare a ripristinarne i livelli fisiologici. L'acetilcolina pura non può però essere usata, in quanto troppo instabile e con un effetto limitato. Gli agonisti colinergici invece avrebbero effetti sistemici e produrrebbero troppi effetti collaterali, e non sono quindi utilizzabili. Si possono invece usare gli inibitori della colinesterasi, l'enzima che metabolizza l'acetilcolina: inibendo tale enzima, aumentiamo la quantità di acetilcolina nello spazio sinaptico.

Sono a disposizione della terapia farmaci inibitori dell'acetilcolinesterasi che hanno una bassa affinità per l'enzima presente in periferia, e che sono sufficientemente lipofili da superare la Barriera emato-encefalica (BEE) e agire quindi di preferenza sul Sistema Nervoso Centrale. Tra questi, la Fisostigmina, la Galantamina e la Neostigmina sono stati i capostipiti, ma l'interesse farmacologico è attualmente maggiormente concentrato sugli inibitori reversibili della acetilcolinesterasi quali la Rivastigmina e la Galantamina. La Tacrina non è più utilizzata perché epatotossica, mentre il Donepezil, inibitore non competitivo dell'acetilcolinesterasi, sembrerebbe più efficace perché, con una emivita di circa 70 ore, permette una sola somministrazione al giorno (mentre la Galantamina ha una emivita di 7 ore). Ovviamente però il Donepezil è più soggetto a manifestare effetti collaterali dovuti ad un aumento del tono colinergico (quali insonnia, aritmie, bradicardia, nausea, diarrea). Di contro, la Galantamina e la Rivastigmina possono causare gli stessi effetti, ma in misura molto minore.

Un approccio alternativo alla patologia potrebbe essere l'uso di FANS (anti-infiammatori non steroidei). Come detto, nell'Alzheimer è presente una componente infiammatoria che distrugge i neuroni. L'uso di antiinfiammatori potrebbe quindi migliorare la condizione dei pazienti. Si è anche notato che le donne in cura post-menopausale con farmaci estrogeni presentano una minor incidenza della patologia, facendo così presupporre un'azione protettiva degli estrogeni.

I ricercatori hanno messo in evidenza anche l'azione protettiva della vitamina E (alfa-tocoferolo), che sembra prevenire la perossidazione lipidica delle membrane neuronali causata dal processo infiammatorio.

Sul processo neurodegenerativo può intervenire anche l' eccitotossicità, ossia un'eccessiva liberazione di acidi Glutammico ed Aspartico, entrambi neurotrasmettitori eccitatori, che inducono un aumento del calcio libero intracellulare, il quale è citotossico. Si è quindi ipotizzato di usare farmaci antagonisti del glutammato e dell'aspartato, ma anche questi ultimi presentano notevoli effetti collaterali. Al momento sono presenti in commercio farmaci definiti Nootropi ("stimolanti del pensiero"), come il Piracetam e l'Aniracetam: questi farmaci aumentano il rilascio di Acido glutammico; anche se questo parrebbe in netta contrapposizione a quanto detto sopra, si deve tenere presente che comunque tale neurotrasmettitore è direttamente implicato nei processi di memorizzazione e di apprendimento. Aumentandone la quantità, si migliora quindi la qualità della vita dei pazienti.

Ultimo approccio ipotizzato è l'uso di Pentossifillina e Diidroergotossina (sembra che tali farmaci migliorino il flusso ematico cerebrale, permettendo così una migliore ossigenazione cerebrale ed un conseguente miglioramento delle performance neuronali). Sempre per lo stesso scopo è stato proposto l'uso del Gingko biloba.

Negli Stati Uniti è in sperimentazione anche una terapia genica, che prova ad utilizzare l'ormone della crescita per la cura dell'Alzheimer.

Le forme di trattamento non-farmacologico consistono prevalentemente in misure comportamentali, di supporto psicosociale e di training cognitivo. Tali misure sono solitamente integrate in maniera complementare con il trattamento farmacologico.

La cura dell'Alzheimer è però ai primi passi: al momento non esistono ancora farmaci che guariscano o blocchino la malattia. Si può migliorare la qualità della vita dei pazienti malati e provare a rallentarne il decorso nelle fasi iniziali.

Si sta sperimentando da poco negli USA un sistema che consente alla persona sofferente di Alzheimer di essere quotidianamente aiutata e stimolata nei propri ricordi. La cosa si ottiene creando un filmato di 30-60 minuti con immagini tratte dall'iconografia nota alla persona in questione (foto tratte dagli album di famiglia, filmini girati negli anni precedenti, ecc.) nel quale viene raccontata la sua storia dall'infanzia fino a poco prima della malattia. Nel filmato si mostrano anche i luoghi noti (la casa in cui abita o abitava, il vecchio posto di lavoro, ecc.), i familiari, i parenti, gli amici, i figli e i nipoti. In pratica, tutte quelle persone che hanno avuto una importanza nella vita prima che il paziente soffrisse di Alzheimer. Il filmato utilizza anche una colonna sonora ottenuta da musiche che notoriamente hanno scandito i vari periodi importanti della sua vita. Questo filmato, fatto vedere più volte durante la settimana al malato di Alzheimer permette di ricordargli chi è, quali sono le sue relazioni con chi gli sta vicino o chi lo va a trovare, permette inoltre di stimolarlo cerebralmente in modo positivo e sembra dare anche buoni risultati nel rallentare l'avanzata dell'Alzheimer e dei suoi sintomi.

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Alois Alzheimer

Tomba di Alois Alzheimer a Francoforte

Aloysius "Alois" Alzheimer (Marktbreit, 14 giugno 1864 – Breslavia (dal 1945 Wrocław), 19 dicembre 1915) è stato uno psichiatra e neuropatologo tedesco. Collega di Emil Kraepelin, Alzheimer fu il primo a descrivere un caso di "demenza senile", malattia successivamente definita da Kraepelin morbo di Alzheimer.

Durante la sua carriera scolastica dimostrò particolare propensione per le materie scientifiche. Successivamente studiò Medicina presso l'Università di Aschaffenburg, poi anche a Berlino, Tubinga e Würzburg. Si laureò nel 1887, a soli 23 anni.

Venne nominato Assistente presso l'Ospedale Psichiatrico Irrenanstalt di Francoforte, dove iniziò ad approfondire le sue ricerche sulla corteccia del cervello umano. Agli inizi del secolo il nome di Alois Alzheimer assunse notorietà per le sue pubblicazioni sull'aterosclerosi cerebrale.

I suoi primi anni di attività come professore di Psicologia in Germania lo portarono a lavorare insieme al neurologo Franz Nissl, insieme al quale pubblicò Histologic and Histopathologic Studies of the Cerebral Cortex (Studi Istologici e Istopatologici della Corteccia Cerebrale). In seguito Alzheimer divenne assistente ricercatore di Emil Kraepelin presso la Scuola di Medicina di Monaco, dove organizzò e diresse un nuovo laboratorio per la ricerca sul cervello.

Nel tempo Alzheimer pubblicò numerosi articoli riguardanti le condizioni e le patologie del cervello, ma è del 1906 la pubblicazione che lo avrebbe reso famoso: in una donna di circa 50 anni, Auguste D., Alzheimer identificò una «malattia insolita della corteccia cerebrale», che aveva causato perdita di memoria, disorientamento e allucinazioni, conducendo infine la paziente alla morte. Nel 1907, durante il Congresso Psichiatrico di Tubinga, Alzheimer presentò il caso di questa donna, sottolineando come, successivamente all'autopsia, il cervello mostrasse "una scarsità di cellule nella corteccia cerebrale e gruppi di filamenti localizzati tra le cellule nervose".

Nel 1910 Emil Kraepelin (il più famoso psichiatra di lingua tedesca dell'epoca) ripubblicò il suo trattato Psichiatria, nel quale definì la nuova forma di demenza scoperta da Alois Alzheimer, chiamandola appunto morbo di Alzheimer.

Nel 1912, l'imperatore Guglielmo II chiamò Alzheimer all'Università di Breslavia (oggi in Polonia, ma allora capitale della Slesia ed una delle più importanti città tedesche), nominandolo professore di Psichiatria e Direttore dell'Istituto Neurologico e Psichiatrico.

Nel dicembre del 1915, Alzheimer si ammalò durante un viaggio in treno verso Breslavia. Probabilmente fu colpito da un'infezione da streptococco, con conseguente febbre reumatica e insufficienza renale. Morì a causa della conseguente insufficienza cardiaca all'età di 51 anni.

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Prione

a sinistra la proteina normale, a destra la proteina alterata

Prione (dall'inglese prion (acronimo di "PRoteinaceus Infective ONly particle"=particella infettiva solamente proteica) è il nome attribuito da S.B. Prusiner (vedi oltre) ad un ipotetico "agente infettivo non convenzionale" di natura proteica, privo di acidi nucleici in quanto resistente a trattamenti in grado di degradarli ma sensibile alle proteasi.

Il suo isolamento avvenne grazie alla decennale ricerca dello scienziato americano Stanley B. Prusiner e collaboratori nel campo delle cosiddette "neuropatie spongiformi", malattie nervose degenerative caratterizzate dalla presenza in determinate aree cerebrali di gruppi di neuroni intensamente vacuolizzati (aspetto spugnoso) e di placche amiloidi "tipo alzheimer" con assenza di ogni reazione infiammatoria. Causa di tali malattie, oltre ai prioni, furono anche ritenuti, da alcuni scienziati, un virino, cioè un acido nucleico avvolto o associato ad una proteina, da altri un "viroide", cioè un virus atipico costituito esclusivamente da un frammento di RNA.

Prusiner iniziò ad interessarsi di queste malattie a partire dal 1972 venendo a conoscenza del fatto che già Tikvah Alper e coll. dell'Hammersmith Institute di Londra avevano proposto che l'agente dello "scrapie" (una neuropatia spongiforme degli ovini) potesse essere privo di acidi nucleici. Dal 1974 iniziò un lungo lavoro per la purificazione dell'agente dello scrapie da estratti di cervelli di criceti infetti che si concluse nel 1982 con l'annuncio che tale agente risultava essere esclusivamente di natura proteica. Per un certo periodo la comunità scientifica snobbò le ricerche di Prusiner, finché egli nel 1984 scoprì che il gene della proteina prionica era naturalmente presente nel genoma del criceto e (probabilmente) di tutti i mammiferi.

A differenza di virus e batteri, i prioni rimangono infetti anche dopo una cottura a 680 °F (360 °C) per oltre un'ora (abbastanza per sciogliere il piombo), dopo essere stati bombardati con le radiazioni, immersi in formaldeide, varechina e acqua bollente.

Il prione (PrPres=proteina prionica resistente alle proteasi o PrPsc=proteina della scrapie) sarebbe la forma alterata di una proteina utile presente nei mammiferi (PrPsen=proteina sensibile alle proteasi o PrPc=proteina cellulare), tra cui l'uomo, in tutti gli organi ma in particolare sulle cellule del tessuto nervoso la cui funzione ipotizzata è di facilitare la trasmissione di impulsi nervosi.

Secondo il modello più accreditato (proposto dallo stesso Prusiner) la PrPc diviene pericolosa in seguito a un mutamento conformazionale indotto da un prione infettante o da una mutazione genetica spontanea, trasformandosi in PrPres che agisce su altre PrPc con una reazione a catena. Le PrPres perdono la loro funzione e tendono ad accumularsi nella sostanza grigia formando le placche amiloidi. La PrPsc differirebbe dalla proteina naturale per la conformazione tridimensionale con lo svolgimento di due o più "alfa eliche" in "foglietti beta".

In natura la trasmissione dei prioni può essere sia verticale (madre-figlio/ereditaria), che orizzontale (contagio). Quest'ultima è spiegata, nella maggior parte dei casi, con il cannibalismo/carnivorismo (volontario o meno), mentre è incerta in altri casi (per esempio nella scrapie). Il problema del "salto di specie" è emerso con i primi casi di BSE (pecora>bovino?) nel 1986, ma soprattutto con la "nuova variante del morbo di CJ" (bovino>uomo?) a partire dal 1996.

Per tutte le sue ricerche, che ancora continuano, Prusiner fu insignito del Premio Nobel per la medicina 1997.

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Glutammina

formula di struttura

La glutammina è un amminoacido polare. La sua molecola è chirale.

L'enantiomero L è uno dei 20 amminoacidi ordinari, il suo gruppo laterale reca un gruppo carbossammide. È l'ammide dell'acido glutammico.

La glutammina è coinvolta nei processi digestivi ed una sua carenza può portare a malattie da esaurimento fisico.

Nei neuroni viene convertita in acido glutammico dall'enzima glutaminasi. L'acido glutammico ha attività eccitatoria sul neurone ed in quantitativi eccessivi è tossico. Un'esposizione eccessiva porta alla morte dei neuroni.

L'addizione di glutammina alla dieta di animali esposti ad un'altra neurotossina, l'acido chinolinico, ha portato ad un aumento significativo dei danni neurali.

Un accumulo di glutammina si osserva anche nei malati del morbo di Alzheimer e della corea di Huntington, nonché nei malati del morbo di Gehrig. Studi recenti mostrano che elevati livelli di glutammina aumentano la concentrazione di radicali liberi che vanno ad ostacolare il regolare funzionamento dei mitocondri.

Dato che la glutammina è anche un carburante muscolare, l'esercizio atletico contribuisce ad abbassarne il livello ematico prima che questa possa accumularsi nei tessuti nervosi. Per questo motivo la glutammina è utilizzata come integratore alimentare.

È stato ipotizzato che la glutammina venga metabolizzata a livelli superiori al normale in soggetti affetti da malattie che mettono sotto stress il sistema immunitario, quali l'HIV.

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Memoria episodica

La memoria episodica è la memoria di tutti gli avvenimenti della nostra vita, e può essere classificata in memoria a breve termine (che conserva le informazioni delle ultime ore) e memoria a lungo termine.

Sembra che i malati di Alzheimer non abbiano difficoltà a ricordare eventi del passato ma possono dimenticare cose successe pochi minuti prima. Il ricordo di eventi lontani nel tempo può interferire con la vita di ogni giorno del malato, il quale potrebbe eseguire ripetitivamente gesti legati al lavoro svolto prima di ammalarsi. La memoria episodica assicura l'identità e la continuità del Sé, conservando la storia personale del soggetto.

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Source : Wikipedia